Барицитиниб при ХППД – исследование BAPTIST (BAPTIST)

Болезнь отложения пирофосфата кальция (CPPD) является частой артропатией у пожилых людей (старше 55 лет), частота которой варьирует от 7% до более 45% в зависимости от используемого метода диагностики (рентгенография, УЗИ, анализ синовиальной жидкости или микроскопический анализ тканей) и возраст выборочной группы. Данных о заболеваемости нет. Остеоартрит (ОА) и CPPD обычно связаны (старение является общим фактором риска для обоих заболеваний), но их взаимосвязь не ясна, даже если CPPD считается основным фактором, вызывающим повреждение суставов и ухудшающим клинический исход ОА. Недавние данные подчеркивают существенные различия между двумя заболеваниями с ОА и сопутствующим ХППЛ, характеризующиеся более высокой степенью воспаления как при моноартикулярном, так и при полиартикулярном фенотипе, что больше напоминает серонегативный артрит, чем просто распространенное дегенеративное заболевание. Растущий интерес к CPPD подчеркивается недавним предложением о создании специальной группы по оценке результатов в ревматологии (OMERACT), целью которой является установление основных областей заболевания и соответствующих инструментов для диагностики и оценки заболеваний с течением времени. В настоящее время специфического лечения этого заболевания не разработано. Первая линия лечения предназначена для уменьшения боли и воспаления с использованием симптоматических препаратов (стероидов, нестероидных противовоспалительных препаратов [НПВП], колхицина), которые демонстрируют некоторую эффективность, но непригодны для длительного применения. Другие препараты были протестированы в спонтанных обсервационных исследованиях (метотрексат [MTX], ингибиторы интерлейкина-1 [IL-1]), хотя данные об их эффективности противоречивы. Аналогичным образом, препараты против фактора некроза опухоли (TNF)α, по-видимому, также оказывают ограниченное влияние на воспаление при заболевании CPPD.

Семейство нерецепторных тирозинкиназ Янус-киназы (JAK) передает сигналы от множества цитокинов, включая IL-6 и факторы роста. Барицитиниб — ингибитор JAK1/JAK2, одобренный для применения при ревматоидном артрите. Его исследуют на предмет использования при нескольких воспалительных заболеваниях, включая псориаз и псориатический артрит, атопический дерматит, воспалительные заболевания кишечника и системную красную волчанку, с обнадеживающими результатами[4]. Поскольку IL-6 играет центральную роль в воспалительном процессе CPPD, в нем может быть задействован широкий спектр интерлейкинов и других провоспалительных белков (включая интерфероны). Препарат, который действует путем блокирования более чем одного провоспалительного цитокина, может стать многообещающим средством лечения такого многогранного заболевания, как CPPD.

В настоящее время не существует препаратов с точными показаниями к применению при ХППД. Опубликованные рекомендации рабочей группы Европейской лиги против ревматизма (EULAR), основанные на механизме действия препаратов, применяемых при хронических артритах, на рубцовой литературе и на мнении экспертов, предполагают использование нестероидных противовоспалительных препаратов. (НПВП) и местные или системные стероиды при острых приступах в сочетании при необходимости с колхицином и применением гидроксихлорохина или метотрексата при хроническом артрите. Колхицин также можно применять для профилактики при частых острых приступах артрита. Недавнее европейское ретроспективное исследование по лечению CPPD показало, что колхицин и метотрексат были наиболее часто используемыми препаратами первой линии при хроническом CPPD и продемонстрировали эффективность (значительное улучшение) у 41,9% пациентов для колхицина и 58,3% для метотрексата. Уровень удержания в течение 24 месяцев составил 29,1% для колхицина и 44,4% для метотрексата. Гидроксихлорохин также продемонстрировал хорошую эффективность (улучшение у 87,5% пациентов), но лишь небольшое количество пациентов получали лечение этим препаратом.

Таким образом, многие особенности CPPD до сих пор неясны и требуют изучения. Фундаментальные и клинические исследования необходимы для понимания патогенетических механизмов заболевания и, возможно, повышения эффективности доступных методов лечения. Неэффективность или частичная эффективность препаратов, блокирующих только один провоспалительный белок, указывает на то, что в патогенезе заболевания задействовано более одного пути. Поэтому мы заинтересованы в апробации барицитиниба в качестве потенциального средства лечения ХППЛ с помощью синовиальных, клинических, ультразвуковых и биохимических исследований в рамках пилотного исследования.

Всем участникам будет предоставлена ​​возможность тщательного изучения заболевания и его симптомов во время исследования с точным мониторингом, а также им будут предоставлены самые современные методы лечения этого заболевания. Препарат для интервенционного вмешательства, уже поступивший в продажу и используемый для пациентов с ревматоидным артритом и другими воспалительными состояниями (ювенильный воспалительный артрит, атопический дерматит)), оказался весьма эффективным в уменьшении воспаления и боли в суставах. Кроме того, барицитиниб блокирует один из наиболее выраженных провоспалительных цитокинов при CPPD, IL-6, что повышает вероятность улучшения результатов при этом заболевании.

Таким образом, исследование может открыть путь к исследованиям фазы II и III, дав надежду всем пациентам с CPPD на вариант лечения, поскольку не существует препарата с конкретными показаниями для CPPD.

В первые годы применения ингибиторов JAK (JAKi) в клинической практике возникли опасения по поводу сердечно-сосудистых и тромбоэмболических осложнений, особенно при применении тофацитиниба, что побудило провести комплексную оценку всего класса препаратов. Однако реальные данные обнадеживают. Недавняя редакционная статья, в которой рассматриваются пре- и постмаркетинговые исследования тофацитиниба, барицитиниба и упадацитиниба при ревматоидном артрите, псориатическом артрите и аксиальном спондилоартрите, подчеркивает, что фактический риск основных сердечно-сосудистых событий (MACE) у пациентов с воспалительными заболеваниями остается неясным. Постмаркетинговые исследования не выявили значительного увеличения заболеваемости MACE, а в некоторых случаях и более низкой заболеваемости у пациентов с РА, получавших барицитиниб.

Частота нежелательных явлений (НЯ), по-видимому, не коррелирует с дозировкой JAKi, но может быть связана с высокой активностью заболевания, поскольку стойкое воспаление является известным фактором риска MACE. Анализ показывает, что основные факторы риска развития MACE во время лечения барицитинибом включают наличие MACE в анамнезе и пожилой возраст (хотя конкретный порог не указан). Из этого исследования будут исключены пациенты с недавним MACE (<6 месяцев). Пациенты с более отдаленным анамнезом MACE пройдут тщательную оценку сердечно-сосудистого риска и могут быть включены в программу по решению врача, учитывая, что стойкое воспаление суставов является фактором риска MACE и требует лечения. Наконец, важным аспектом, который следует учитывать, являются недавние данные, которые позволяют предположить, что острый CPPD-артрит также является фактором риска MACE.

Таким образом, принимая во внимание все вышеперечисленные проблемы, увеличение сердечно-сосудистого риска у пациентов с неконтролируемым воспалением и возможные нежелательные явления у пациентов со специфическими факторами риска, только пациенты, которые имеют явно благоприятный профиль пользы/риска, будут соответствовать как включению, так и критерии исключения и могут быть включены в исследование.

Основная цель этого исследования для проверки концепции — оценить влияние барицитиниба на воспаление синовиальной мембраны при ХППЛ. Результатом основной цели являются изменения уровня CD68 в синовиальной ткани через 12 недель, что является объективным показателем результата.

Второстепенными задачами исследования являются:

• Оценить изменения шкалы синовита Кренна и цитокинов на синовиальном уровне;
• Оценить улучшение результатов, сообщаемых пациентами (PRO) и боли;
• Определить изменения при ультразвуковом исследовании в виде отложения кристаллов кальция, синовита и дегенеративных изменений;
• Определить подгруппы заболевания, которые могут лучше реагировать на лечение;
• Оценить влияние барицитиниба на уровень цитокинов в сыворотке крови на уровне плазмы.

Наконец, исследовательскими целями исследования являются:

• Изучить возможное влияние барицитиниба на метаболизм всего организма;
• Изучить различия биохимических и иммуногистологических маркеров у пациентов с острой и хронической формой ХППГ.

Результат лечения барицитинибом будет проверен на соответствие стандарту лечения артропатии CPPD, определенному рекомендациями 2011 года по лечению CPPD.

Это одноцентровое национальное проспективное моноцентрическое рандомизированное контролируемое фармакологическое исследование II фазы. Последовательные пациенты, поступившие в амбулаторную клинику IRCCS Ospedale Galeazzi - Sant'Ambrogio в течение 18-месячного периода, соответствующие критериям классификации Американского колледжа ревматологии (ACR) / EULAR 2023 года для заболевания CPPD, принадлежащие к любой из клинических подгрупп CPPD, описанных ниже. , будут зачислены и рандомизированы в две группы. Одна группа будет получать барицитиниб в дозе 4 мг/сут, а вторая группа будет получать стандартную помощь в общей сложности 32 пациента, по 16 в каждой группе. Рандомизация и введение лекарств будет осуществляться одним оператором, в то время как клинические, лабораторные, ультразвуковые оценки и гистологические исследования будут проводиться разными операторами, не имеющими представления о методах лечения пациентов.

Исследование включает в себя три различных этапа:

1. Скрининг/регистрация: этап отбора пациентов и сбора согласия. Скрининг и регистрация могут совпадать
2. Лечение: этап приема препаратов (барицитиниб или препарат сравнения); период лечения состоит из 24 недель приема препарата и совпадает с учебными визитами.
3. Визиты для исследования: 24 недели контроля терапии, перемежающиеся визитами на 4, 12 и 24 неделе.

Общая ожидаемая продолжительность клинического исследования составляет 28 месяцев, из которых:

• С 0 по 18 месяц для регистрации
• С 1 по 24 месяц для учебных визитов. Неслепой врач будет предоставлять все лекарства при каждом посещении в достаточном количестве для следующего исследовательского визита.

Количество таблеток каждого лекарства, доставленных пациентам, и эффективное количество употребленных таблеток будут регистрироваться при каждом посещении.

Все лекарства, перечисленные в протоколе, будут храниться, маркироваться и выдаваться врачу в Аптеке института, расположенной в самой больнице. Любые остатки лекарства будут уничтожены Аптекой в ​​конце исследования в соответствии с процедурами института. Аптека, имеющая соответствующий сертификат качества, будет следовать внутренним процедурам, утвержденным Учреждением, для управления экспериментальными лекарствами.

Неослепленные врачи и аптека (см. ниже) будут вести совокупный инвентарный учет и записи об отпусках, а также будут поддерживать все запасы в надлежащих условиях безопасности. Соответствующие записи о получении, использовании или утрате препарата будут сохранены. Эта инвентарная запись должна быть доступна для проверки в любое время.

Для каждого включенного пациента будут записываться полные демографические (возраст, пол, вид профессиональной деятельности, привычка к курению) и антропометрические данные (рост и вес). Кроме того, будут собраны полные анамнестические данные. В частности, они будут включать информацию о предыдущем или текущем лечении (как продолжающемся, так и по требованию, включая стероиды, НПВП, БПВП и биологические БПВП), дате появления симптомов, продолжительности заболевания и основных сопутствующих заболеваниях.

Все пациенты пройдут медицинский осмотр для оценки наличия болезненных и опухших суставов по 44 показателям опухших суставов и суставному индексу Ричи.

Клиническое обследование проведет со-исследователь, не имеющий информации о назначении лечения, результатах УЗИ и лабораторных исследований. Ослепление этого исследователя будет обеспечено за счет обучения пациентов и разделения информации. Пациенты будут носить одежду, чтобы не сообщать врачу о препарате, который он/она принимает. Кроме того, весь персонал, участвующий в исследовании, будет проинструктирован не раскрывать исследователям методы лечения пациентов вслепую. Этот исследователь не будет иметь доступа к клиническому и/или экспериментальному материалу, в котором указаны терапевтические показания, и будет проводить только клиническое обследование. Наконец, основным результатом исследования является объективная количественная мера, и персонал, который будет выполнять анализ, не будет иметь никакого контакта с пациентами. Это обеспечит ослепление первичной конечной точки исследования. Во время визитов будут регистрироваться любые сопутствующие методы лечения. Перед клинической оценкой все пациенты самостоятельно заполняют следующие поля PRO: HAQ, WOMAC и ВАШ для боли в пораженных суставах.

Стандартные анализы крови включают: СОЭ, вчСРБ, анализ крови, трансаминазу, креатинин, ферритин, общий кальций, ионизированный кальций, неорганический фосфат, магний, 25(ОН)витамин-D, интактный ПТГ, общий холестерин, ЛПНП, ЛПВП, триглицериды, КПК. Дозировка циркулирующих цитокинов будет включать IL-1, IL-6, IL-8, анти-TNFα, интерфероны α и γ и TGFβ.

Ультразвуковая оценка будет включать в себя запястья и кисти, колени и пораженные суставы, если они отличаются от кистей/запястий/коленей. Оно будет проводиться исходно, на 4, 12 и 24 неделе. Ультразвуковые элементарные поражения и их оценки будут предоставлены в соответствии с опубликованными определениями. Ультразвуковые исследования будут проводиться оператором, не имеющим информации о лечении и клинических/лабораторных результатах, в соответствии со стандартизированными процедурами ультразвукового исследования EULAR.

Синовиальную ткань будут получать с помощью биопсии пораженного сустава под контролем США в начале исследования (включение в исследование) и из того же сустава через 12 недель после лечения. Процедуры биопсии будут проводиться в чистом процедурном кабинете. Процедура ультразвуковой биопсии аналогична процедуре: 1-3 мл местного анестетика (1% лидокаин) вводится в мягкие ткани до капсулы сустава и визуализируется под контролем УЗИ. Еще 2–5 мл местного анестетика (1% лигнокаина) вводят в мелкие суставы, 10–15 мл – в крупные суставы. Для более крупных суставов можно использовать подходящую коаксиальную внешнюю иглу в дополнение к игле для основной биопсии (от 14G до 18G, в зависимости от места), помещенной в капсулу сустава. Продольное ультразвуковое изображение будет использоваться для обнаружения иглы и направления ее к соответствующему заранее определенному месту для биопсии. Для более мелких суставов будет использоваться игла для биопсии Quick-Core (16G, длина хода 10 мм) без коаксиального тубуса. Будет предпринято максимально допустимое количество биопсий на сустав с целью получения как минимум 8-12 биопсий за процедуру. После процедуры на место введения иглы накладывают небольшую стерильную повязку. Обычно эта процедура длится от 30 до 45 минут от закапывания анестетика до окончательной биопсии. Существует небольшая разница в продолжительности процедур для мелких и крупных суставов.

Гистологические анализы синовиальной ткани будут проводиться в Лаборатории экспериментальной биохимии IRCCS Института Галеацци-Сант-Амброджо, Милан (Италия).

Оператор проведет исследование синовиальной ткани, не обращая внимания на назначение лечения, клинические, лабораторные и ультразвуковые данные.

Хроническое воспаление может способствовать метаболическому гомеостазу в сторону окислительного процесса и низкой доступности энергии.

Целевой метаболомический анализ будет проводиться на образцах крови (исходно, через 12 и 24 недели) для количественной оценки изменений в молекулах энергетического метаболизма. Параллельный нецелевой метаболомный анализ одних и тех же образцов будет проводиться с использованием стандартизированных инструментов биоинформатики для обнаружения наиболее важных метаболических путей, участвующих в патогенезе CPPD и/или ценных для мониторинга терапевтического пути пациента с CPPD.

Целевая метаболомика будет проводиться для количественного определения ключевых малых молекул, участвующих в энергетических циклах и окислительном стрессе. В этом анализе метаболиты будут извлечены из сыворотки, а затем их концентрации будут сопоставлены с аналитическими стандартами.

Нецелевая метаболомика будет проводиться для определения профиля всего низкомолекулярного состава в сыворотке включенных пациентов по сравнению со стандартными здоровыми людьми, не получавшими лечения. В ходе этого анализа метаболиты будут извлечены из образцов и проанализированы с помощью жидкостной масс-спектрометрии высокого разрешения. Результаты позволят получить полный профиль метаболитов и малых молекул в сыворотке пациентов по сравнению со стандартизированными образцами. Тогда, используя различные инструменты биоинформатики, можно будет создать функциональную сеть важнейших метаболитов и, возможно, активных ферментов, участвующих в процедуре.

Данные, полученные в ходе этого исследования, будут записаны на месте исследования назначенным исследовательским персоналом в утвержденной для конкретного исследования (согласно требованиям части 11 CFR 21) электронной форме отчета о случае (eCRF). Электронные ИРК будут разработаны таким образом, чтобы служить напоминанием как о сроках, так и о характере собираемых данных. На начальной (входной) странице будет указано, как их заполнять в соответствии с удовлетворительными нормативными стандартами.

Электронные ИРК будут разработаны назначенным разработчиком электронных ИРК Отдела управления данными CRO с использованием проверенной системы управления клиническими данными.

В соответствии с удовлетворительными нормативными стандартами исследователи, координаторы исследования и наблюдатели за исследованием будут проинструктированы о правильном использовании электронной системы eCRF и снабжены руководством пользователя с соответствующими инструкциями по использованию программного обеспечения, а также индивидуальным личным идентификатором пользователя и паролем. иметь доступ к eCRF. Имена сотрудников, уполномоченных заполнять электронные ИРК, должны быть сообщены назначенному руководителю исследования до начала исследования. Данные, введенные в eCRF, будут собираться полностью проверенной системой и храниться в специальной электронной базе данных на сайте CRO, правильно разработанной менеджером по данным, которая будет использоваться для проведения всех запланированных статистических анализов. Все данные о пациенте будут сообщаться в eCRF псевдоанонимным образом, идентифицируя пациента только по номеру пациента.

Следователь будет нести ответственность за полноту, точность и своевременность сообщаемых данных. Все исходные документы должны быть заполнены аккуратно и разборчиво, чтобы обеспечить точную интерпретацию данных. Следователь обязан проверить данные, записанные в электронные ИРК.

eCRF следует заполнять во время или сразу после завершения каждого посещения, предпочтительно в течение 24 часов, но не позднее, чем через пять рабочих дней после посещения.

Затем наблюдатели исследования должны сверить электронные ИРК с исходными документами на точность и достоверность, если это применимо. Все клинические данные, записанные в eCRF, будут закодированы, а идентификация будет доступна только уполномоченному персоналу, участвующему в исследовании и находящемуся под ответственностью исследователя. Вполне возможно, что клинические данные субъекта хранятся и обрабатываются в электронном виде для целей научной оценки, но любое обсуждение или анализ данных всегда будет осуществляться анонимно. Клинические, лабораторные и ультразвуковые данные будут собраны исследователем или назначенным сотрудником исследователя в формы отчетов о клинических случаях, подготовленные специально для этого исследования, а затем вставлены в электронную ИРК менеджером по данным, чтобы обеспечить маскировку между следователи. Будет создан уникальный идентификатор, состоящий из идентификационного кода каждого следователя (первые две буквы имени и фамилии).

Пациенты будут зарегистрированы в электронной ИРК исследования; имя пациента не будет записано. Последовательный идентификационный номер будет автоматически присвоен каждому пациенту, зарегистрированному в исследовании. Этот номер будет идентифицироваться и должен быть включен во все CRF, шкалы, анкеты и другие документы или сообщения, связанные с исследованием. Явное согласие на обработку персональных данных будет получено от участвующего субъекта (или его/ее законного представителя) до сбора данных. Как предполагалось выше, проверяются компьютерные системы, используемые для удаленного сбора данных, а также система хранения и обработки данных. Проверка и перекрестная проверка данных, введенных исследовательским персоналом при каждом посещении, будут автоматически выполняться системой в соответствии с заранее определенным характером/типом данных, диапазонами значений и правилами. Все правила, применяемые системой для проверки конкретных позиций, будут подробно описаны в документе, выдаваемом службой управления данными CRO. Система будет автоматически генерировать запросы для всех данных, которые будут признаны противоречивыми, неправильными или отсутствующими. Запросы, требующие решения, или неясные данные, подлежащие исправлению (или подтверждению), будут выделены системой, чтобы их мог легко идентифицировать персонал исследования при доступе к веб-сайту eCRF. Все изменения, вносимые Исследователем, будут отслеживаться системой. В ходе исследования мониторинг будет осуществляться преимущественно по электронной почте и телефону. Анализ данных будет проводиться (менеджером данных) не реже одного раза в месяц, в основном для проверки несоответствий данных, полноты записей пациентов, соблюдения протокола и надлежащей клинической практики, а также хода регистрации. После того как все данные будут введены в электронную ИРК и решены все нерешенные вопросы, руководитель исследования разрешит исследователю «заморозить» данные электронной ИРК пациента. После заморозки никакие изменения не будут приняты системой. Тем не менее, может потребоваться редактирование дополнительных запросов после общих проверок качества, выполняемых менеджером данных исследования по замороженным данным.

База данных: в этом случае запросы будут отредактированы в бумажной форме и переданы персоналу соответствующей больницы/исследовательского центра для решения с помощью наблюдателей за исследованием.

Когда все данные получены, все проблемы с данными решены, все проверки данных и проверки контроля качества выполнены, а также проведено слепое совещание по рассмотрению данных, база данных исследования считается чистой и может быть заблокирована. Любые изменения в базе данных после этого времени могут быть внесены только по совместному соглашению между руководителем клинического исследования, статистиком и менеджером по данным.

После блокировки базы данных будет выполнен запланированный статистический анализ. Любое дальнейшее изменение записанных данных будет задокументировано в форме журнала базы данных.

Все нежелательные явления (НЯ) будут постоянно регистрироваться в eCRF на протяжении всего исследования.

Описательная статистика будет представлена ​​в сводных таблицах в зависимости от типа переменной. Непрерывные переменные будут суммироваться с помощью описательной статистики (количество случаев, среднее значение, стандартное отклонение (SD), медиана, первый и третий квартиль, минимум и максимум). Категориальные переменные будут суммированы с использованием количества пациентов и процентов.

Прежде чем быть включенными в исследование, пациенты, которые соответствуют всем критериям включения и исключения из исследования, должны быть подробно проинформированы лицами, делегированными главным исследователем, и иметь возможность понять цель, значение и продолжительность исследования. изучать. Все риски/выгоды, преимущества/недостатки должны быть обсуждены с субъектом.

При получении информированного согласия исследователь сообщит пациенту, что участие в исследовании является добровольным и что отказ не приведет к потере какой-либо выгоды или каким-либо образом нанесет ущерб отношениям с врачом. Кроме того, будет сделано заявление о том, что выход из исследования возможен в любой момент без указания конкретной причины.

Перед допуском к участию в исследовании субъект должен дать письменное информированное согласие, подписав форму и поставив дату, копию которой он получит. Субъекту гарантируется, что участие в исследовании является добровольным и что в любой момент он может выйти из исследования без каких-либо последствий.

Исследователь соответствует принципу права субъекта на защиту частной жизни согласно Законодательному декрету №. 196/2003 и ssm, Регламент ЕС 679/2016 и Рекомендации Управления по защите данных от 24.07.2008.

Чтобы защитить личность пациента, исследователь присвоит каждому пациенту идентификационный код пациента, который будет использоваться вместо имени пациента при сообщении о нежелательных явлениях или других данных, связанных с исследованием. Личная информация будет конфиденциальной, но может потребовать проверки уполномоченными представителями и регулирующими органами. Согласие на разрешение прямого доступа к оригинальным медицинским записям для целей проверки данных должно быть получено от пациента до участия в исследовании.

Все клинические данные, записанные в eCRF или используемые для дальнейшей оценки, кодируются по номеру пациента, дате рождения, а идентификация доступна только уполномоченному персоналу, участвующему в исследовании и находящемуся под ответственностью исследователя. Клинические данные субъекта будут храниться и обрабатываться в электронном виде для целей научной оценки, но любое обсуждение или анализ данных всегда будет осуществляться анонимно.

Результаты медицинских осмотров, инструментальных и лабораторных исследований будут зафиксированы в электронной ИРК пациента. Вся информация, полученная в ходе проведения исследования относительно состояния здоровья пациента, будет считаться конфиденциальной, и согласие должно быть получено до раскрытия его/ее личности третьей стороне, отличной от уполномоченного персонала Спонсора исследования. и/или Компетентный орган.

Вполне возможно, что клинические данные субъекта хранятся и обрабатываются в электронном виде для целей научной оценки, но любое обсуждение или анализ данных всегда будет осуществляться анонимно.

IRCCS Ospedale Galeazzi-Sant'Ambrogio (Милан, Италия) владеет всеми данными, собранными в ходе этого исследования. Исследователи и учреждения, участвующие в клиническом исследовании, обеспечат возможность мониторинга, аудита и проверок регулирующих органов, связанных с клиническим исследованием. Это включает предоставление прямого доступа к исходным данным и документам.

Главный исследователь настоящим соглашается рассматривать любую неопубликованную информацию как конфиденциальную и обеспечивает соблюдение конфиденциальности всеми сотрудниками, участвующими в этом проекте. Исследователь должен проинформировать врача общей практики пациента об участии пациента в исследовании, если пациент согласен.

В случае нарушения конфиденциальности данных главный следователь проинформирует сотрудника Института по защите данных, чтобы он оценил возможные стратегии, направленные на ограничение нанесенного ущерба.

Отчет о клиническом исследовании (CSR) будет подготовлен в соответствии с рекомендациями ICH по теме E3. Промежуточный и окончательный CSR будут подготовлены после того, как станут доступны результаты промежуточного и окончательного анализа соответственно.

Отчет будет включать подробное описание соответствующих методов, обсуждение результатов и список всех измерений.

Проект CSR будет представлен главному исследователю для комментариев. После получения комментариев или через два месяца, если комментариев не будет, будет выпущена окончательная версия CSR. Любое последующее изменение будет рассматриваться как поправка к CSR. Будет получено согласие и подпись следователя. Подписанный оригинал ЗСО останется у организатора исследования. В конце исследования НЭК и Компетентный орган получат резюме КСО.

Предварительные результаты этого исследования, а также окончательные результаты в виде рукописей, которые будут представлены в национальные и/или международные журналы, а также в виде плакатов/устных сообщений на национальных и/или международных конгрессах, могут быть сообщены Разрешение следователей из больницы IRCCS Галеацци-Сант-Амброджо.

Всем исследователям, участвующим в этом исследовании, будет предоставлено авторство всех публикаций, содержащих собранные данные. Авторам настоящего протокола будет присвоено авторство всех видов публикаций независимо от личного вклада.

В любом случае, издание не будет раскрывать ни личности пациентов, полностью соблюдая действующие законы о защите данных, ни какую-либо патентную информацию.