Baricitinib 在 CPPD 中的应用 - BAPTIST 研究 (BAPTIST)

焦磷酸钙沉积病 (CPPD) 是老年人（55 岁以上）常见的关节病，根据所使用的诊断方法（X 射线、超声检查、滑液分析或关节液显微镜分析），发病率从 7% 到超过 45% 不等。组织）和样本组的年龄。 没有关于该疾病发病率的数据。 骨关节炎 (OA) 和 CPPD 通常相关（衰老是这两种疾病的常见危险因素），但即使 CPPD 被认为是导致关节损伤和恶化 OA 临床结果的主要因素，它们之间的关系仍不清楚。 最近的证据强调了 OA 和伴随 CPPD 的两种疾病之间的显着差异，在单关节和多关节表型中都呈现出更高程度的炎症，与单独流行的退行性疾病相比，更像是血清阴性关节炎。 最近关于建立风湿病特定结果测量 (OMERACT) 小组的提案突显了人们对 CPPD 日益浓厚的兴趣，该小组旨在建立该疾病的核心领域以及疾病诊断和评估的适当工具。 目前，尚未确定这种疾病的具体治疗方法。 第一线治疗旨在使用对症药物（类固醇、非类固醇抗炎药 [NSAID]、秋水仙碱）减轻疼痛和炎症，这些药物显示出一定的疗效，但不适合长期使用。 其他药物已在自发观察性研究中进行了测试（甲氨蝶呤 [MTX]、白介素-1 [IL-1] 抑制剂），但其疗效数据存在争议。 同样，抗肿瘤坏死因子 (TNF)α 药物似乎对 CPPD 疾病的炎症效果也有限。

非受体酪氨酸激酶的 Janus 激酶 (JAK) 家族可转导来自多种细胞因子的信号，包括 IL-6 和生长因子。 Baricitinib 是一种 JAK1/JAK2 抑制剂，被批准用于治疗类风湿关节炎。 目前正在研究其用于治疗多种炎症性疾病，包括银屑病和银屑病关节炎、特应性皮炎、炎症性肠病和系统性红斑狼疮，并取得了令人鼓舞的结果[4]。 由于 IL-6 在 CPPD 炎症过程中发挥核心作用，因此可能涉及多种白细胞介素和其他促炎蛋白（包括干扰素）。 一种通过阻断多种促炎细胞因子起作用的药物可能是治疗 CPPD 等多方面疾病的有希望的治疗方法。

目前尚无具有精确适应症的药物用于 CPPD。 欧洲抗风湿病联盟（EULAR）工作组发布的建议，根据慢性关节炎药物的作用机制、疤痕文献和专家意见，建议使用非甾体抗炎药（非甾体抗炎药）和用于急性发作的局部或全身类固醇（如有必要）与秋水仙碱联合使用，以及用于治疗慢性关节炎的羟氯喹或甲氨蝶呤。 秋水仙碱也可用于预防关节炎频繁急性发作。 最近一项关于治疗 CPPD 的欧洲回顾性研究表明，秋水仙碱和甲氨蝶呤是治疗慢性 CPPD 最常用的一线药物，秋水仙碱对 41.9% 的患者有效（显着改善），MTX 对 58.3% 的患者有效（显着改善）。 秋水仙碱的 24 个月保留率为 29.1%，MTX 为 44.4%。 羟氯喹也显示出良好的疗效（87.5%的患者得到改善），但只有少数患者接受该药物治疗。

总之，CPPD的许多特征仍不清楚，需要研究。 基础和临床研究对于了解该疾病的发病机制并可能扩大现有治疗的疗效是必要的。 仅阻断一种促炎蛋白的药物失败或部分有效表明该疾病的发病机制涉及不止一种途径。 因此，我们有兴趣通过滑膜、临床、超声和生化研究在试点研究中测试 Baricitinib 作为 CPPD 的潜在治疗方法。

所有参与者都将在研究期间通过准确的监测对该疾病及其症状进行严格的研究访问，并将获得针对该疾病的最新治疗方式。 这种介入药物已经上市，用于治疗类风湿性关节炎和其他炎症性疾病（幼年炎症性关节炎、特应性皮炎）患者，在减轻炎症和关节疼痛方面非常有效。 此外，巴瑞克替尼还能阻断 CPPD 中表达最多的促炎细胞因子之一 IL-6，从而提高了改善该疾病预后的可能性。

因此，该研究可为 II 期和 III 期试验开辟道路，为所有 CPPD 患者的治疗选择带来希望，因为目前还没有针对 CPPD 的特定适应症的药物。

在 JAK 抑制剂 (JAKi) 投入临床实践的早期，人们对心血管和血栓栓塞事件（尤其是托法替布）产生了担忧，促使对整个药物类别进行全面评估。 然而，现实世界的数据令人放心。 最近的一篇社论回顾了托法替尼、巴瑞替尼和乌帕替尼治疗类风湿性关节炎、银屑病关节炎和中轴型脊柱关节炎的上市前和上市后研究，强调炎症性疾病患者发生主要心血管事件 (MACE) 的实际风险仍不清楚。 上市后研究表明，接受巴瑞替尼治疗的 RA 患者的 MACE 发生率没有显着增加，并且在某些情况下，发生率较低。

不良事件 (AE) 的发生率似乎与 JAKi 剂量无关，但可能与高疾病活动度有关，因为持续性炎症是 MACE 的已知危险因素。 分析表明，巴瑞克替尼治疗期间发生 MACE 的主要危险因素包括 MACE 病史和高龄（尽管没有提供具体阈值）。 在本研究中，近期发生 MACE（<6 个月）的患者将被排除。 那些具有较远的 MACE 病史的患者将接受彻底的心血管风险评估，并可能根据临床医生的判断进行入组，考虑到持续性关节炎症是 MACE 的危险因素并应进行治疗。 最后，需要记住的一个重要方面是最近的研究结果表明急性 CPPD 关节炎也是 MACE 的危险因素。

因此，考虑到所有上述问题、炎症不受控制的患者心血管风险的增加以及具有特定危险因素的患者可能发生的不良事件，只有具有明显有利的获益/风险特征的患者才能满足纳入和排除标准并可以参加该研究。

这项概念验证研究的主要目的是评估巴瑞替尼对 CPPD 滑膜炎症的影响。 主要目标的结果是 12 周时滑膜组织 CD68 评分的变化，这是一项客观的结果测量。

该研究的次要目标是：

• 评估 Krenn 滑膜炎评分和滑膜水平细胞因子的变化；
• 评估患者报告的结果（PRO）和疼痛的改善；
• 确定超声检查中钙晶体沉积、滑膜炎和退行性变化的变化；
• 确定对治疗有更好反应的疾病亚型；
• 评估巴瑞克替尼对血浆水平的血清细胞因子水平的影响。

最后，本研究的探索性目标是：

• 探讨巴瑞替尼对全身代谢可能产生的影响；
• 探讨急性和慢性 CPPD 患者生化和免疫组织学标志物的差异。

巴瑞克替尼的结果将根据 2011 年 CPPD 管理建议定义的 CPPD 关节病护理标准进行测试。

这是一项单中心、全国性、前瞻性、单中心、随机、对照、II 期药理学试验。 在 18 个月内连续到达 IRCCS Ospedale Galeazzi - Sant'Ambrogio 门诊的患者满足 2023 年美国风湿病学会 (ACR)/EULAR CPPD 疾病分类标准，属于下述任何 CPPD 临床子集，将被登记并随机分为两组。 一组将接受巴瑞克替尼，剂量为每天 4 毫克，第二组将接受标准护理，总共 32 名患者，每组 16 名。 随机化和药物管理将由一名操作员进行，而临床、实验室和超声评估以及组织学检查将由不同的操作员进行，对患者的治疗组不知情。

该研究包括三个不同阶段：

1. 筛选/登记：患者选择和同意收集阶段。 筛选和注册可能会同时进行
2. 治疗：给药阶段（Baricitinib 或对照药）；治疗期包括 24 周的给药时间，因此与研究访视时间一致。
3. 研究访视：24 周的治疗对照，期间在第 4、12 和 24 周进行访视。

临床研究预计总持续时间为28个月，其中：

• 入学第0个月至第18个月
• 从第 1 个月到第 24 个月的研究访视 非盲法临床医生将在每次访视时提供足够数量的所有药物，以进行下一次研究访视。

每次就诊时都会记录交付给患者的每种药物的药片数量以及有效服用的药片数量。

方案中列出的所有药物将由医院内的研究所药房存储、贴上标签并分发给医生。 任何残留药物将由药房根据研究所程序在研究结束时销毁。 具有足够质量认证的药房将遵循该机构批准的内部程序来管理实验药物。

不盲的临床医生和药房（见下文）将保留累积库存和配药记录，并将所有供应品维持在足够的安全条件下。 将保留药物接收、使用或丢失的充分记录。 该库存记录必须可供随时检查。

对于每位入组患者，将记录完整的人口统计数据（年龄、性别、职业活动类型、吸烟习惯）和人体测量数据（身高和体重）。 此外，还将收集完整的病史数据。 值得注意的是，它们将包括有关先前或当前治疗（持续治疗和按需治疗，包括类固醇、非甾体抗炎药、DMARD 和生物 DMARD）、症状出现日期、疾病持续时间和主要合并症的信息。

所有患者都会接受体检，根据44个肿胀关节计数和Ritchie关节指数评估是否存在压痛和肿胀关节。

一名对治疗分配、超声检查和实验室检查结果不知情的联合研究者将进行临床检查。 通过患者培训和信息划分将确保该研究者的盲法。患者将被佩戴以避免告诉医生他/她正在服用的药物。 此外，所有参与研究的人员都将被指示不要向盲态研究者透露患者的治疗方法。 该研究者将无法获得报告治疗适应症的临床和/或实验材料，并且仅进行临床检查。 最后，研究的主要结果是客观的定量测量，并且执行分析的人员不会与患者有任何接触。 这将确保研究主要终点的盲法。 在访视期间将记录任何伴随治疗。 所有患者在临床评估前都将独立填写以下 PRO：HAQ、WOMAC 和受累关节疼痛的 VAS。

标准血液检查包括：ESR、hsCRP、血细胞计数、转氨酶、肌酐、铁蛋白、总钙、离子钙、无机磷酸盐、镁、25(OH)维生素 D、完整 PTH、总胆固醇、LDL、HDL、甘油三酯、 CPK。 循环细胞因子剂量包括IL-1、IL-6、IL-8、抗TNFα、干扰素α和γ以及TGFβ。

超声评估将包括手腕和手、膝盖以及受影响的关节（如果与手/手腕/膝盖不同）。 它将在基线、第 4、12 和 24 周时进行。 超声基本病变和评分将按照已发布的定义提供。 超声检查将由对治疗和临床/实验室结果不知情的操作员根据 EULAR 超声标准化程序进行。

滑膜组织将在基线（入组）时通过超声引导下对受影响的关节进行活检，并在治疗后 12 周从同一关节获取。 活检程序将在洁净的手术室中进行。 超声活检程序遵循类似的程序，将 1-3 mL 局部麻醉剂（1% 利多卡因）注射到软组织直至关节囊，在超声引导下进行可视化。 小关节将再滴注 2-5 mL 局部麻醉剂（1% 利多卡因），大关节则滴注 10-15 mL。 对于较大的关节，除了放置在关节囊内的核心活检针（从 14G 到 18G，取决于部位）之外，还可以使用合适的同轴外针。 纵向超声图像将用于检测针并将其引导至适当的预定部位进行活检。 对于较小的关节，将使用不带同轴护套的 Quick-Core 活检针（16G，投射长度 10 毫米）。 将尝试每个关节的最大耐受活检数量，目标是每次手术至少检索 8-12 个活检。 手术后，将在针插入部位放置一个小的无菌敷料。 通常，该过程从滴注麻醉剂到最终活检将持续 30 至 45 分钟。 从小关节到大关节的手术持续时间几乎没有差异。

滑膜组织的组织学分析将在米兰（意大利）IRCCS Galeazzi-Sant'Ambrogio 研究所的实验生物化学实验室进行。

操作员将进行滑膜组织检查，不了解治疗分配、临床、实验室和超声检查结果。

慢性炎症可能有利于氧化和低能量可用性的代谢稳态。

将对血液样本（基线、12 周和 24 周）进行靶向代谢组学分析，以量化能量代谢分子的变化。 将使用标准化生物信息学工具对相同样本进行并行非靶向代谢组学分析，以发现与 CPPD 发病机制最相关的代谢途径和/或对监测 CPPD 患者的治疗路径有价值。

将进行有针对性的代谢组学来量化参与能量循环和氧化应激的关键小分子。 在此分析中，将从血清中提取代谢物，然后将其浓度与分析标准进行比较。

将进行非靶向代谢组学，以分析入组患者血清中与标准未治疗健康个体相比的整个小分子成分。 在此分析中，将从样品中提取代谢物并使用高分辨率液体质谱法进行分析。 结果将生成患者血清中与标准化样品相比的代谢物和小分子的完整概况。 然后，使用不同的生物信息学工具，将有可能创建一个由关键代谢物以及可能涉及该过程的活性酶组成的功能网络。

本研究中生成的数据将由指定的研究人员在研究地点记录在研究特定的、经过验证（根据 21 CFR 第 11 部分要求）的电子病例报告表 (eCRF) 上。 eCRF 的设计目的是在收集数据的时间和性质方面起到提醒作用。 初始（输入）页面将指定如何填写，以符合令人满意的监管标准。

eCRF 将由 CRO 数据管理部门指定的 eCRF 设计师使用经过验证的临床数据管理系统进行设计。

根据令人满意的监管标准，研究人员、研究协调员和研究监察员将接受有关如何正确使用电子 eCRF 系统的指导，并提供用户手册，其中包含有关软件使用的适当说明，以及个人、私人用户 ID 和密码访问 eCRF。 在试验开始前，应将授权完成 eCRF 的人员姓名提供给指定的研究监察员。 输入 eCRF 的数据将由经过充分验证的系统捕获，并存储在 CRO 站点的专用电子数据库中，该数据库由数据经理正确设计，用于生成所有计划的统计分析。 所有患者数据都将以伪匿名方式报告在 eCRF 上，仅通过患者编号来识别患者。

研究者将对报告数据的完整性、准确性和及时性负责。 所有源文件应以整齐、清晰的方式填写，以确保数据的准确解释。 研究者需要验证转录到 eCRF 上的数据。

eCRF 应在每次访视期间或结束后立即填写，最好在访视后 24 小时内但不迟于五个工作日内填写。

然后，研究监察员必须根据源文件检查 eCRF 的准确性和有效性（如适用）。 eCRF 上记录的所有临床数据都将进行编码，并且身份识别仅限于参与研究并由研究人员负责的授权人员。 出于科学评估的目的，可能会以电子方式存储和处理受试者的临床数据，但对数据的任何讨论或分析将始终以匿名方式进行。 临床、实验室和超声数据将由研究者或研究者指定的工作人员收集到为本研究专门准备的临床病例报告表中，然后由数据管理员插入到 eCRF 中，以保持盲法调查人员。 将创建由每个调查员的识别码组成的唯一ID（名字和姓氏的前两个字母）。

患者将在研究 eCRF 上注册；患者的姓名不会被记录。 连续的识别号将自动归属于试验中注册的每位患者。 该号码将被识别并必须包含在所有 CRF、量表、调查问卷和其他试验相关文件或通讯中。 在收集数据之前，将获得参与主体（或其合法可接受的代表）对个人数据处理的明确同意。 如上所述，用于远程数据收集的计算机系统和用于数据存储和处理的系统得到了验证。 系统将根据预定义的数据性质/类型、数值范围和规则，自动对研究人员每次访视输入的数据进行验证和交叉验证。 系统用于检查特定项目的所有规则将在 CRO 数据管理服务发布的文件中详细说明。 对于所有发现不一致、不正确或缺失的数据，系统将自动生成查询。 待解决的疑问/需要纠正（或确认）的不清楚数据将被系统突出显示，以便研究人员在访问 eCRF 网站时轻松识别。 系统将跟踪研究者执行的所有更改。 研究期间，监测主要通过电子邮件和电话进行。 数据审查将由数据经理每月至少进行一次，主要是检查数据不一致、患者记录的完整性、对方案和良好临床实践的遵守情况以及入组进度。 一旦所有数据输入 eCRF 并解决所有未决查询，研究监督者将授权研究者“冻结”患者 eCRF 的数据。 冻结后系统将不接受任何更改。 尽管如此，在冷冻研究的数据管理员执行一般质量控制检查后，可能仍然需要编辑其他查询。

数据库：如果有疑问，将以纸质形式编辑并提交给相应的医院/研究中心人员，并在研究监察员的协助下解决。

当收到所有数据，所有数据问题均已解决，所有数据检查和质量控制检查均已完成，并召开盲数据审查会议时，试验数据库被认为是干净的，可以锁定。 此后对数据库的任何更改只能由临床研究经理、统计学家和数据经理共同同意进行。

数据库锁定后，将进行计划的统计分析。 对记录数据的任何进一步修改都将记录在数据库日志表格中。

在整个试验过程中，所有不良事件 (AE) 将持续记录在 eCRF 中。

根据变量类型，在汇总表中提供描述性统计。 连续变量将通过描述性统计进行总结（病例数、平均值、标准差 (SD)、中位数、第一和第三四分位数、最小值和最大值）。 将使用患者计数和百分比来总结分类变量。

在纳入研究之前，符合所有纳入和排除研究标准的患者应由主要研究者委派的人员详细告知，并使其能够理解研究的目的、含义和持续时间。学习。 所有风险/收益、优点/缺点都必须与受试者讨论。

在寻求知情同意时，研究者将告知患者参与研究是自愿的，拒绝不会导致任何利益的损失或以任何方式损害与医生的关系。 此外，还将发表声明，表明可以随时退出研究，而无需给出具体原因。

在进入研究之前，受试者必须通过在表格上签名并注明日期来提供书面知情同意书，他们将收到一份签名副本。 保证受试者参与研究是自愿的，并且他们可以随时退出研究而不会承担任何后果。

研究人员遵守第 1 号立法令规定的受试者隐私权保护原则。 196/2003 和 ssm、UE 法规 679/2016 和 2008 年 7 月 24 日数据保护局指南。

为了保护患者的身份，研究者将为每位患者分配一个患者识别码，在报告不良事件或其他试验相关数据时使用该代码代替患者的姓名。 个人信息将予以保密，但可能需要由授权代表和监管机构审核。 在参与研究之前，必须获得患者的同意，允许直接访问原始医疗记录以进行数据验证。

eCRF 上记录的或用于进一步评估的所有临床数据均按患者人数、出生日期进行编码，并且身份识别仅限于参与研究并由研究人员负责的授权人员。 受试者的临床数据将以电子方式存储和处理，以进行科学评估，但对数据的任何讨论或分析将始终以匿名方式进行。

体检、仪器和实验室测试的结果将记录在患者 eCRF 中。 在研究进行过程中获得的有关患者健康状况的所有信息将被视为机密，并且在向研究主办方授权人员之外的第三方披露他/她的个人身份之前必须获得同意和/或主管当局。

出于科学评估的目的，可能会以电子方式存储和处理受试者的临床数据，但对数据的任何讨论或分析将始终以匿名方式进行。

IRCCS Ospedale Galeazzi-Sant'Ambrogio（意大利米兰）拥有本试验过程中收集的所有数据。 参与临床试验的研究者和机构将负责与临床试验相关的监测、审计和监管检查。 这包括提供对原始数据和文档的直接访问。

首席研究员特此同意将任何未发表的信息视为机密，并确保参与该项目的所有工作人员也保守机密。 如果患者同意，研究者应告知患者的全科医生患者参与试验的情况。

如果发生违反数据保密性的情况，首席研究员将通知研究所数据保护官员评估旨在限制所造成损害的可能策略。

将根据 ICH 主题 E3 指南准备临床研究报告 (CSR)。 一旦中期和最终分析结果公布，将分别准备中期和最终的企业社会责任。

该报告将包括对相关方法的全面描述、对结果的讨论以及所有测量的列表。

CSR 草案将提交给首席研究员征求意见。 收到意见后，如果没有收到意见则两个月后，将发布CSR的最终版本。 任何后续修改将被视为对 CSR 的修订。 将获得研究者的同意和签名。 签署的 CSR 原件将由研究发起人保留。 研究结束时，IEC 和主管当局将收到 CSR 的摘要。

这项研究的初步结果以及最终结果，以手稿的形式提交给国家和/或国际期刊，以及在国家和/或国际大会上的海报/口头交流可以由调查人员得到了 IRCCS Ospedale Galeazzi-Sant'Ambrogio 的授权。

所有参与本研究的研究人员都将被授予包含所收集数据的所有出版物的作者权。 该协议的作者将获得独立于个人贡献的各种出版物的作者权。

无论如何，该出版物既不会透露患者的身份，也不会透露任何专利信息，充分尊重现行的数据保护法。