Baricitinib v CPPD - studie BAPTIST (BAPTIST)

Choroba z ukládání pyrofosforečnanu vápenatého (CPPD) je častá artropatie u starších osob (nad 55 let), která se pohybuje od 7 % do více než 45 % v závislosti na použité diagnostické metodě (rentgen, ultrasonografie, analýza synoviální tekutiny nebo mikroskopická analýza tkáně) a věk vzorkové skupiny. Nejsou k dispozici žádné údaje o výskytu onemocnění. Osteoartritida (OA) a CPPD jsou obvykle spojeny (stárnutí je společným rizikovým faktorem pro obě onemocnění), ale jejich vztah není jasný, i když se má za to, že CPPD je primárním faktorem, který způsobuje poškození kloubů a zhoršuje klinický výsledek OA. Nedávné důkazy zdůrazňují podstatné rozdíly mezi těmito dvěma onemocněními s OA a souběžnou CPPD, které představují vyšší stupeň zánětu v monoartikulárním i polyartikulárním fenotypu, připomínající spíše séronegativní artritidu než samotné prevalentní degenerativní onemocnění. Rostoucí zájem o CPPD je podtržen nedávným návrhem na vytvoření specifické skupiny pro měření výsledků v revmatologii (OMERACT) zaměřené na stanovení hlavních domén onemocnění a vhodných nástrojů pro diagnostiku a hodnocení onemocnění v průběhu času. V současné době nebyla identifikována žádná specifická léčba tohoto onemocnění. První linie léčby je určena ke snížení bolesti a zánětu pomocí symptomatických léků (steroidy, nesteroidní protizánětlivé léky [NSAID], kolchicin), které vykazují určitou účinnost, ale nejsou vhodné pro dlouhodobé užívání. Další léky byly testovány ve spontánních observačních studiích (methotrexát [MTX], inhibitory interleukinu-1 [IL-1]), i když údaje o jejich účinnosti jsou kontroverzní. Podobně se zdá, že léky proti nádorovému nekrotickému faktoru (TNF)a mají také omezený účinek na zánět u onemocnění CPPD.

Janusova kináza (JAK) rodina nereceptorových tyrosinkináz přenáší signály z mnoha cytokinů, včetně IL-6, a růstových faktorů. Baricitinib je inhibitor JAK1/JAK2 schválený pro použití u revmatoidní artritidy. Zkoumá se jeho použití u několika zánětlivých onemocnění, včetně psoriázy a psoriatické artritidy, atopické dermatitidy, zánětlivého onemocnění střev a systémového lupus erythematodes, s povzbudivými výsledky[4]. Protože IL-6 hraje ústřední roli v zánětlivém procesu CPPD, mohlo by být zapojeno široké spektrum interleukinů a dalších prozánětlivých proteinů (včetně interferonů). Lék, který působí tak, že blokuje více než jeden prozánětlivý cytokin, by mohl být slibnou léčbou mnohostranného onemocnění, jako je CPPD.

V současné době neexistují žádné léky s přesnou indikací pro použití v CPPD. Publikovaná doporučení pracovní skupiny Evropské ligy proti revmatismu (EULAR), vycházející z mechanismu účinku léků užívaných u chronické artritidy, z literatury jizvy a z posudku odborníků navrhují použití nesteroidních antirevmatik. (NSAID) a lokální nebo systémové steroidy pro akutní záchvaty kombinované v případě potřeby s kolchicinem a použitím hydroxychlorochinu nebo methotrexátu pro použití u chronické artritidy. Kolchicin lze také použít k profylaxi v případě častých akutních záchvatů artritidy. Nedávná evropská retrospektivní studie o léčbě CPPD prokázala, že kolchicin a metotrexát byly nejčastěji používanými léky první volby u chronické CPPD a prokázala jejich účinnost (významné zlepšení) u 41,9 % pacientů u kolchicinu a 58,3 % u MTX. Míra retence po 24 měsících byla 29,1 % pro kolchicin a 44,4 % pro MTX. Hydroxychlorochin také prokázal dobrou účinnost (zlepšení u 87,5 % pacientů), ale pouze malý počet pacientů byl léčen tímto lékem.

Stručně řečeno, mnoho funkcí CPPD je stále nejasných a je třeba je prozkoumat. Základní a klinický výzkum je nezbytný pro pochopení patogenetických mechanismů onemocnění a případně pro zesílení účinnosti dostupných léčebných postupů. Selhání nebo částečná účinnost léků, které blokují pouze jeden prozánětlivý protein, naznačuje, že patogeneze onemocnění zahrnuje více než jednu dráhu. Máme proto zájem testovat baricitinib jako potenciální léčbu CPPD pomocí synoviální, klinické, ultrazvukové a biochemické studie v pilotní studii.

Všichni účastníci budou mít prospěch z těsné studijní návštěvy onemocnění a jejich symptomů během studie s přesným sledováním a budou jim poskytnuty nejaktuálnější léčebné modality pro toto onemocnění. Intervenční lék, který je již na trhu a používá se u pacientů s revmatoidní artritidou a jinými zánětlivými stavy (juvenilní zánětlivá artritida, atopická dermatitida)), je vysoce účinný při snižování zánětu a bolesti kloubů. Baricitinib dále blokuje jeden z nejvíce exprimovaných prozánětlivých cytokinů v CPPD, IL-6, což zvyšuje možnost lepších výsledků u tohoto onemocnění.

Studie by proto mohla otevřít cestu pro studie fáze II a III a dát naději všem pacientům s CPPD na možnost léčby, protože neexistuje žádný lék se specifickou indikací pro CPPD.

V prvních letech používání inhibitorů JAK (JAKi) v klinické praxi vyvstaly obavy z kardiovaskulárních a tromboembolických příhod, zejména u tofacitinibu, což vedlo ke komplexnímu hodnocení celé lékové třídy. Údaje z reálného světa však byly uklidňující. Nedávný úvodník, který shrnuje studie před a po uvedení tofacitinibu, baricitinibu a upadacitinibu u revmatoidní artritidy, psoriatické artritidy a axiální spondyloartritidy, zdůrazňuje, že skutečné riziko závažných kardiovaskulárních příhod (MACE) u pacientů se zánětlivými onemocněními zůstává nejasné. Postmarketingové studie neprokázaly žádné významné zvýšení incidence MACE a v některých případech nižší výskyt u pacientů s RA léčených baricitinibem.

Zdá se, že výskyt nežádoucích účinků (AE) nekoreluje s dávkováním JAKi, ale může být spojen s vysokou aktivitou onemocnění, protože přetrvávající zánět je známým rizikovým faktorem pro MACE. Analýza naznačuje, že hlavní rizikové faktory pro MACE během léčby baricitinibem zahrnují MACE v anamnéze a pokročilý věk (ačkoli není uveden žádný specifický práh). V této studii budou vyloučeni pacienti s nedávnou MACE (< 6 měsíců). Pacienti se vzdálenější anamnézou MACE podstoupí důkladné zhodnocení kardiovaskulárního rizika a mohou být zařazeni na základě úsudku klinického lékaře s ohledem na to, že přetrvávající zánět kloubů je rizikovým faktorem pro MACE a měl by být léčen. A konečně, důležitým aspektem, který je třeba mít na paměti, jsou nedávná zjištění, která naznačují, že akutní artritida CPPD je také rizikovým faktorem pro MACE.

Vezmeme-li tedy v úvahu všechny výše uvedené problémy, zvýšení kardiovaskulárního rizika u pacientů s nekontrolovaným zánětem a možné nežádoucí účinky u pacientů se specifickými rizikovými faktory, splní zařazení i riziko pouze pacienti, kteří mají jednoznačně příznivý profil přínos/riziko. vylučovací kritéria a mohli být zapsáni do studie.

Primárním cílem této proof-of-concept studie je zhodnotit účinek baricitinibu na zánět synoviální membrány u CPPD. Výstupem pro primární cíl jsou změny ve skóre CD68 synoviální tkáně po 12 týdnech, což je objektivní měřítko výsledku.

Vedlejšími cíli studia jsou:

• Vyhodnotit změny skóre Krennovy synovitidy a cytokinů na synoviální úrovni;
• Vyhodnotit zlepšení pacientem hlášených výsledků (PRO) a bolesti;
• Zjistit změny při ultrazvukovém vyšetření ve smyslu ukládání kalciových krystalů, synovitidy a degenerativních změn;
• Identifikovat podskupiny onemocnění, které by mohly mít lepší odpověď na léčbu;
• Vyhodnotit účinek baricitinibu na hladiny cytokinů v séru na plazmatické úrovni.

A konečně, průzkumné cíle studie jsou:

• Prozkoumat možný vliv baricitinibu na metabolismus celého těla;
• Prozkoumat rozdíly v biochemických a imunohistologických markerech mezi pacienty s akutní a chronickou formou CPPD.

Výsledek baricitinibu bude testován proti standardu péče o artropatii CPPD, jak je definováno v doporučeních pro léčbu CPPD z roku 2011.

Toto je jednocentrická, národní, prospektivní, monocentrická, randomizovaná, kontrolovaná farmakologická studie fáze II. Po sobě jdoucí pacienti, kteří se během 18 měsíců dostanou na ambulanci IRCCS Ospedale Galeazzi - Sant'Ambrogio splňující kritéria klasifikace CPPD pro rok 2023 American College of Rheumatology (ACR)/EULAR, která patří do kterékoli z níže popsaných klinických podskupin CPPD , budou zapsáni a náhodně rozděleni do dvou skupin. Jedna skupina bude dostávat baricitinib v dávce 4 mg/den, zatímco druhá skupina bude dostávat standardní péči, pro celkový počet 32 ​​pacientů, 16 pro každou skupinu. Randomizaci a podávání léků bude provádět jeden operátor, zatímco klinická, laboratorní a ultrazvuková hodnocení a histologická vyšetření budou provádět různí operátoři, kteří nevidí léčebné ramena pacientů.

Studie zahrnuje tři různé fáze:

1. Screening/registrace: fáze výběru pacientů a získávání souhlasu. Screening a registrace se mohou shodovat
2. Léčba: fáze podávání léků (baricitinib nebo komparátor); léčebné období se skládá z 24 týdnů podávání léků, takže se kryje se studijními návštěvami.
3. Studijní návštěvy: 24 týdnů kontroly terapie přerušované návštěvami v týdnu 4, 12 a 24.

Celková očekávaná doba trvání klinické studie je 28 měsíců, z toho:

• Od měsíce 0 do měsíce 18 pro zápis
• Od měsíce 1 do měsíce 24 pro studijní návštěvy Neoslepený klinický lékař poskytne všechna léčiva při každé návštěvě v dostatečném množství, aby dosáhl na další studijní návštěvu.

Při každé návštěvě bude evidován počet tablet jednotlivých léků dodaných pacientům a efektivní počet spotřebovaných tablet.

Všechny léky uvedené v protokolu budou uloženy, označeny a vydány lékaři Ústavní lékárnou sídlící v samotné nemocnici. Jakýkoli zbytkový lék bude na konci studie lékárnou zlikvidován podle postupů institutu. Lékárna, certifikovaná odpovídající certifikací kvality, se bude řídit interními postupy schválenými Institucí pro řízení experimentálních léčiv.

Nezaslepení lékaři a lékárna (viz níže) budou vést souhrnný inventář a záznamy o výdeji a budou udržovat veškeré zásoby za odpovídajících bezpečnostních podmínek. Bude uchován odpovídající záznam o příjmu a použití nebo ztrátě léku. Tento inventární záznam musí být kdykoli k dispozici k nahlédnutí.

U každého zařazeného pacienta budou zaznamenány kompletní demografické (věk, pohlaví, typ pracovní činnosti, kuřácký návyk) a antropometrické údaje (výška a hmotnost). Dále budou sbírány kompletní anamnestické údaje. Zejména budou zahrnovat informace o předchozích nebo současných terapiích (pokračujících i na vyžádání, včetně steroidů, NSAID, DMARD a biologických DMARD), datu nástupu příznaků, trvání onemocnění a hlavních komorbidit.

Všichni pacienti podstoupí fyzikální vyšetření k posouzení přítomnosti citlivých a oteklých kloubů podle počtu 44 oteklých kloubů a Ritchieho kloubního indexu.

Klinické vyšetření provede spoluřešitel, který je slepý k alokaci léčby, ultrazvuku a laboratorním nálezům. Oslepení tohoto vyšetřovatele bude zajištěno školením pacientů a kompartmentalizací informací. Pacienti budou nošeni, aby lékaři neříkali lék, který užívá. Kromě toho bude veškerý personál zapojený do studie instruován, aby neprozrazoval zaslepenému zkoušejícímu terapie pacientů. Tento zkoušející nebude mít přístup ke klinickému a/nebo experimentálnímu materiálu, ve kterém je uvedena terapeutická indikace, a bude provádět pouze klinické vyšetření. A konečně, primárním výsledkem studie je objektivní, kvantitativní měření a personál, který bude provádět analýzu, nebude mít žádný kontakt s pacienty. To zajistí zaslepení primárního cílového bodu studie. Během návštěv budou zaznamenána jakákoli souběžná ošetření. Všichni pacienti před klinickým hodnocením nezávisle vyplní následující PRO: HAQ, WOMAC a VAS pro bolest v postižených kloubech.

Standardní krevní vyšetření budou zahrnovat: ESR, hsCRP, krevní obraz, transaminázu, kreatinin, feritin, celkový vápník, ionizovaný vápník, anorganický fosfát, hořčík, 25(OH)vitamín-D, intaktní PTH, celkový cholesterol, LDL, HDL, triglyceridy, CPK. Dávkování cirkulujících cytokinů bude zahrnovat IL-1, IL-6, IL-8, anti-TNFa, interferon a a y a TGFp.

Ultrazvukové vyšetření bude zahrnovat zápěstí a ruce, kolena a postižené klouby, pokud se liší od rukou/zápěstí/kolen. Bude se provádět na začátku, ve 4., 12. a 24. týdnu. Ultrazvukové elementární léze a skóre budou poskytnuty podle publikovaných definic. Ultrazvuková vyšetření bude provádět operátor slepý k léčbě a klinickým/laboratorním nálezům podle standardizovaných postupů EULAR pro ultrazvuk.

Synoviální tkáň bude získána biopsií postiženého kloubu řízenou US na začátku (zařazení) a ze stejného kloubu 12 týdnů po léčbě. Postupy biopsie budou prováděny v čisté místnosti. Postup ultrazvukové biopsie se řídí podobným postupem s 1–3 ml lokálního anestetika (1% lidokain) vstříknutými do měkkých tkání až do kloubního pouzdra, vizualizovaného pod vedením USA. Dalších 2-5 ml lokálního anestetika (1% lignokain) bude instilováno do malých kloubů, 10-15 ml do velkých kloubů. U větších kloubů lze kromě jehly Core Biopsy Needle (od 14G do 18G, v závislosti na místě) umístěné v kloubním pouzdru použít i vhodnou koaxiální vnější jehlu. K detekci jehly a jejímu navedení do vhodného předem určeného místa pro biopsii bude použit podélný UZ snímek. Pro menší klouby bude použita bioptická jehla Quick-Core (16G, délka házení 10 mm) bez koaxiálního pouzdra. Bude proveden pokus o maximální tolerovaný počet biopsií na kloub s cílem získat minimálně 8–12 biopsií na jeden postup. Po zákroku bude na místo vpichu jehly umístěn malý sterilní obvaz. Typicky bude tento postup trvat 30 až 45 minut od instilace anestetika po konečnou biopsii. Je malý rozdíl v délce procedur od malých po velké klouby.

Histologické analýzy synoviální tkáně budou provedeny v Laboratoři experimentální biochemie IRCCS Istituto Galeazzi-Sant'Ambrogio, Milán (Itálie).

Operátor provede vyšetření synoviální tkáně bez ohledu na přidělení léčby, klinické, laboratorní a ultrazvukové nálezy.

Chronický zánět může podporovat metabolickou homeostázu směrem k oxidační a nízké energetické dostupnosti.

Cílená metabolomická analýza bude provedena na vzorcích krve (výchozí stav, 12 a 24 týdnů) ke kvantifikaci změn v molekulách energetického metabolismu. Paralelní necílená metabolomická analýza na stejných vzorcích bude provedena pomocí standardizovaných bioinformatických nástrojů k odhalení nejdůležitějších metabolických drah zapojených do patogeneze CPPD a/nebo cenných pro sledování terapeutické cesty pacienta s CPPD.

Bude provedena cílená metabolomika pro kvantifikaci klíčových malých molekul zapojených do energetických cyklů a oxidačního stresu. Při této analýze budou metabolity extrahovány ze séra a poté budou jejich koncentrace porovnány s analytickými standardy.

Provede se necílená metabolomika, aby se profilovalo složení celé malé molekuly v séru zařazených pacientů ve srovnání se standardními neléčenými zdravými jedinci. V této analýze budou metabolity extrahovány ze vzorků a analyzovány pomocí kapalinové hmotnostní spektrometrie s vysokým rozlišením. Výsledky vytvoří kompletní profil metabolitů a malých molekul v séru pacientů ve srovnání se standardizovanými vzorky. Pomocí různých bioinformatických nástrojů pak bude možné vytvořit funkční síť klíčových metabolitů a případně aktivních enzymů účastnících se postupu.

Údaje generované v této studii budou zaznamenány v místě studie jmenovaným personálem studie na validovaném (podle požadavků 21 CFR část 11) elektronickém formuláři případové zprávy (eCRF) specifickém pro studii. eCRF budou navrženy tak, aby fungovaly jako připomínka, pokud jde o načasování a povahu údajů, které mají být shromažďovány. Na úvodní (vstupní) stránce bude specifikováno, jak je vyplnit, v souladu s uspokojivými regulačními standardy.

eCRF budou navrženy jmenovaným návrhářem eCRF z oddělení správy dat CRO s použitím ověřeného systému správy klinických dat.

V souladu s uspokojivými regulačními standardy budou zkoušející, koordinátoři studií a monitorující studie poučeni o správném používání elektronického systému eCRF a bude jim poskytnuta uživatelská příručka s příslušnými pokyny k použití softwaru spolu s individuálním, soukromým ID uživatele a heslem. mít přístup k eCRF. Jména personálu oprávněného k vyplnění eCRF musí být přidělena monitoru studie před zahájením studie. Data vložená do eCRF budou zachycena plně ověřeným systémem a uložena do vyhrazené elektronické databáze na místě CRO, řádně navržené správcem dat, která bude použita k vytváření všech plánovaných statistických analýz. Všechny údaje o pacientech budou v eCRF hlášeny pseudoanonymním způsobem, který identifikuje pacienta pouze prostřednictvím čísla pacienta.

Zkoušející bude odpovědný za úplnost, přesnost a včasnost nahlášených údajů. Všechny zdrojové dokumenty by měly být vyplněny úhledným a čitelným způsobem, aby byla zajištěna přesná interpretace údajů. Vyšetřovatel je povinen ověřit data přepsaná do eCRF.

eCRF by měl být vyplněn během každé návštěvy nebo bezprostředně po jejím ukončení, nejlépe do 24 hodin, ale nejpozději do pěti pracovních dnů po návštěvě.

Kontroloři studií pak musí podle potřeby zkontrolovat přesnost a platnost eCRF oproti zdrojovým dokumentům. Všechna klinická data zaznamenaná v eCRF budou kódována a identifikace je omezena na oprávněný personál zapojený do studie a na odpovědnost výzkumníka. Je možné, že klinická data subjektu jsou uchovávána a zpracovávána elektronicky pro účely vědeckého hodnocení, ale jakákoli diskuse nebo analýza dat bude vždy prováděna anonymně. Klinická, laboratorní a ultrazvuková data budou shromažďována zkoušejícím nebo určeným členem zkoušejícího personálu do formulářů klinických kazuistik připravených ad hoc pro tuto studii a poté vložena do eCRF správcem dat, aby se zachovalo zaslepení mezi vyšetřovatelé. Bude vytvořeno jedinečné ID složené z identifikačního kódu každého vyšetřovatele (první dvě písmena jména a příjmení).

Pacienti budou registrováni ve studii eCRF; jméno pacienta nebude zaznamenáno. Každému pacientovi registrovanému ve studii bude automaticky přiděleno sekvenční identifikační číslo. Toto číslo identifikuje a musí být uvedeno na všech CRF, stupnici, dotazníku a dalších dokumentech nebo sděleních souvisejících se studiem. Před sběrem údajů bude od zúčastněného subjektu (nebo jeho právně přijatelného zástupce) získán výslovný souhlas se zpracováním osobních údajů. Jak bylo očekáváno výše, počítačové systémy používané pro vzdálený sběr dat a systém pro ukládání a zpracování dat jsou validovány. Ověření a křížové ověření údajů zadaných pracovníkem studie při každé návštěvě bude automaticky prováděno systémem podle předem definovaného charakteru/typu údajů, rozsahů hodnot a pravidel. Všechna pravidla uplatňovaná systémem pro kontrolu konkrétních položek budou podrobně popsána v dokumentu vydaném službou Data Management CRO. Systém bude automaticky generovat dotazy na všechna data, která zjistí, že jsou nekonzistentní, nesprávná nebo chybí. Dotazy k vyřešení/nejasná data, která mají být opravena (nebo potvrzena), budou systémem zvýrazněny, aby je pracovníci studie snadno identifikovali při přístupu na webovou stránku eCRF. Všechny změny provedené vyšetřovatelem budou systémem sledovány. V průběhu studie bude sledování prováděno převážně e-mailem a telefonicky. Minimálně jednou měsíčně bude provedena kontrola dat (správcem dat), zejména za účelem kontroly nekonzistence dat, úplnosti záznamů o pacientech, dodržování protokolu a správné klinické praxe a průběhu zařazování. Jakmile budou všechna data vložena do eCRF a všechny nevyřešené dotazy budou vyřešeny, monitorující studie pověří zkoušejícího „zmrazit“ data pacientova eCRF. Po zmrazení nebude systémem přijata žádná změna. Přesto může být nutné upravit další dotazy po obecných kontrolách kontroly kvality provedených správcem dat studie na zmrazeném stavu.

databáze: v případě, že dotazy budou upraveny v papírové podobě a předány příslušnému personálu nemocnice/místa studie, k vyřešení za pomoci monitorů studie.

Když jsou přijata všechna data, všechny problémy s daty byly vyřešeny, všechny kontroly dat a kontroly kvality byly provedeny a byla uspořádána schůzka pro slepé přezkoumání dat, zkušební databáze je považována za čistou a lze ji uzamknout. Jakékoli změny v databázi po této době lze provést pouze na základě společné dohody mezi vedoucím klinické studie, statistikem a správcem dat.

Po uzamčení databáze bude provedena plánovaná statistická analýza. Jakákoli další úprava zaznamenaných dat bude zdokumentována ve formuláři databázového logu.

Všechny nežádoucí příhody (AE) budou zaznamenávány do eCRF nepřetržitě po celou dobu studie.

Popisné statistiky budou uvedeny v souhrnných tabulkách podle typu proměnné. Spojité proměnné budou shrnuty pomocí deskriptivních statistik (počet případů, průměr, směrodatná odchylka (SD), medián, první a třetí kvartil, minimum a maximum). Kategoriální proměnné budou shrnuty pomocí počtů pacientů a procent.

Před zařazením do studie by pacienti, kteří splňují všechna kritéria pro zařazení a vyloučení ze studie, měli být podrobně informováni osobami pověřenými hlavním zkoušejícím a měli by být schopni porozumět cíli, smyslu a délce trvání studie. studie. Všechna rizika/výhody, výhody/nevýhody musí být prodiskutovány se subjektem.

Při hledání informovaného souhlasu bude zkoušející informovat pacienta, že účast ve studii je dobrovolná a že odmítnutí nepovede ke ztrátě jakéhokoli prospěchu ani žádným způsobem nepoškodí vztah s lékařem. Dále bude učiněno prohlášení v tom smyslu, že odstoupení ze studie je možné kdykoli bez udání konkrétního důvodu.

Před přijetím ke studiu musí subjekt dát svůj písemný informovaný souhlas podpisem a datováním formuláře, jehož podepsanou kopii obdrží. Subjekt má zaručeno, že účast ve studii je dobrovolná a že ze studie může kdykoli odstoupit, aniž by utrpěl jakékoli následky.

Řešitel dodržuje zásadu práva subjektu na ochranu soukromí podle legislativní vyhlášky č. 196/2003 a ssm, nařízení EU 679/2016 a pokyny Úřadu pro ochranu osobních údajů ze dne 24.7.2008.

K ochraně identity pacienta přidělí zkoušející každému pacientovi identifikační kód pacienta, který se použije místo jména pacienta při hlášení nežádoucích příhod nebo jiných údajů souvisejících se studií. Osobní údaje budou důvěrné, ale může být nutné je zkontrolovat oprávněnými zástupci a regulačními orgány. Souhlas s umožněním přímého přístupu k původním lékařským záznamům pro účely ověření dat musí být získán od pacienta před účastí ve studii.

Všechna klinická data zaznamenaná na eCRF nebo použitá pro další hodnocení jsou kódována číslem pacienta, datem narození a identifikace je vyhrazena oprávněným pracovníkům zapojeným do studie a nese odpovědnost výzkumník. Klinické údaje subjektu budou uchovávány a zpracovávány elektronicky pro účely vědeckého hodnocení, ale jakákoli diskuse nebo analýza údajů bude vždy prováděna anonymně.

Výsledky lékařských vyšetření, přístrojových a laboratorních testů budou zaznamenány do eCRF pacienta. Veškeré informace získané během provádění studie s ohledem na zdravotní stav pacienta budou považovány za důvěrné a je nutné získat souhlas před prozrazením jeho/její osobní identity třetí straně odlišné od oprávněného personálu zadavatele studie. a/nebo příslušného orgánu.

Je možné, že klinická data subjektu jsou uchovávána a zpracovávána elektronicky pro účely vědeckého hodnocení, ale jakákoli diskuse nebo analýza dat bude vždy prováděna anonymně.

IRCCS Ospedale Galeazzi-Sant'Ambrogio (Milán, Itálie) vlastní všechna data shromážděná v průběhu této studie. Zkoušející a instituce zapojené do klinického hodnocení umožní monitorování, audity a regulační inspekce související s klinickým hodnocením. To zahrnuje poskytování přímého přístupu k původním datům a dokumentům.

Hlavní řešitel tímto souhlasí s tím, že bude nakládat s jakýmikoli nezveřejněnými informacemi jako s důvěrnými, a zajistí, že důvěrnost bude zachována také všemi zaměstnanci zapojenými do tohoto projektu. Zkoušející by měl informovat praktického lékaře pacienta o účasti pacienta ve studii, pokud pacient souhlasí.

V případě porušení důvěrnosti údajů bude hlavní řešitel informovat pověřence pro ochranu údajů institutu, aby vyhodnotil možné strategie zaměřené na omezení výsledných škod.

Zpráva o klinické studii (CSR) bude připravena podle pokynů ICH topic E3. Jakmile budou k dispozici výsledky průběžné a konečné analýzy, bude připravena průběžná a konečná CSR.

Zpráva bude obsahovat důkladný popis příslušných metod, diskusi o výsledcích a seznam všech měření.

Návrh CSR bude předložen k připomínkám hlavnímu řešiteli. Po obdržení připomínek nebo o dva měsíce později, pokud nebudou obdrženy žádné připomínky, bude vydána konečná verze CSR. Jakákoli následná úprava bude považována za dodatek k CSR. Bude získán souhlas a podpis vyšetřovatele. Podepsaný originál CSR zůstane organizátorovi studie. Na konci studie obdrží IEC a příslušný orgán souhrn CSR.

Předběžné výsledky této studie, stejně jako konečné výsledky ve formě rukopisů, které mají být předloženy národním a/nebo mezinárodním časopisům, jakož i plakáty/ústní sdělení na národních a/nebo mezinárodních kongresech mohou být hlášeny Vyšetřovatelé autorizací IRCCS Ospedale Galeazzi-Sant'Ambrogio.

Všem výzkumníkům, kteří se účastní této studie, bude uděleno autorství všech publikací, které obsahují shromážděná data. Autorům tohoto protokolu bude uděleno autorství pro všechny druhy publikací nezávisle na osobních příspěvcích.

Publikace každopádně nezveřejní identitu pacientů, plně respektující nyní platné zákony na ochranu dat, ani žádné patentové informace.