Baricytynib w CPPD – badanie BAPTIST (BAPTIST)

Choroba odkładania się pirofosforanu wapnia (CPPD) jest częstą artropatią u osób starszych (powyżej 55. roku życia), występującą z częstością od 7% do ponad 45% w zależności od zastosowanej metody diagnostycznej (prześwietlenia rentgenowskie, ultrasonografia, analiza mazi stawowej lub analiza mikroskopowa stawu). tkanek) i wiek grupy próbki. Brak danych na temat częstości występowania tej choroby. Choroba zwyrodnieniowa stawów (OA) i CPPD są zwykle powiązane (starzenie się jest częstym czynnikiem ryzyka obu chorób), ale ich związek nie jest jasny, nawet jeśli uważa się, że CPPD jest głównym czynnikiem powodującym uszkodzenie stawów i pogarszającym wyniki kliniczne OA. Najnowsze dowody podkreślają istotne różnice między tymi dwiema chorobami z OA i współistniejącym CPPD, wykazujące wyższy stopień zapalenia zarówno w fenotypie jednostawowym, jak i wielostawowym, przypominający bardziej seronegatywne zapalenie stawów niż samą dominującą chorobę zwyrodnieniową. Rosnące zainteresowanie CPPD podkreśla niedawna propozycja utworzenia specjalnej grupy ds. pomiarów wyników w reumatologii (OMERACT), której celem byłoby ustalenie głównych dziedzin choroby oraz odpowiednich instrumentów do diagnozowania i oceny choroby w czasie. Obecnie nie opracowano konkretnego sposobu leczenia tej choroby. Pierwsza linia leczenia ma na celu zmniejszenie bólu i stanu zapalnego za pomocą leków objawowych (steroidy, niesteroidowe leki przeciwzapalne [NLPZ], kolchicyna), które wykazują pewną skuteczność, ale nie nadają się do długotrwałego stosowania. W spontanicznych badaniach obserwacyjnych testowano inne leki (metotreksat [MTX], inhibitory interleukiny-1 [IL-1]), choć dane dotyczące ich skuteczności są kontrowersyjne. Podobnie leki przeciwnowotworowe zawierające czynnik martwicy nowotworu (TNF)α również wydają się mieć ograniczony wpływ na stan zapalny w chorobie CPPD.

Rodzina kinaz janusowych (JAK) niereceptorowych kinaz tyrozynowych przekazuje sygnały z wielu cytokin, w tym IL-6, i czynników wzrostu. Baricytynib jest inhibitorem JAK1/JAK2 zatwierdzonym do stosowania w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów. Jest badany pod kątem stosowania go w leczeniu kilku chorób zapalnych, w tym łuszczycy i łuszczycowego zapalenia stawów, atopowego zapalenia skóry, choroby zapalnej jelit i tocznia rumieniowatego układowego, z zachęcającymi wynikami[4]. Ponieważ IL-6 odgrywa kluczową rolę w procesie zapalnym CPPD, może być zaangażowane szerokie spektrum interleukin i innych białek prozapalnych (w tym interferony). Lek, który działa poprzez blokowanie więcej niż jednej cytokiny prozapalnej, może być obiecującym sposobem leczenia wieloaspektowej choroby, takiej jak CPPD.

W chwili obecnej nie ma leków o dokładnych wskazaniach do stosowania w CPPD. Opublikowane rekomendacje grupy zadaniowej Europejskiej Ligi Przeciw Reumatyzmowi (EULAR), oparte na mechanizmie działania leków stosowanych w przewlekłym zapaleniu stawów, na piśmiennictwie oraz na opiniach ekspertów, sugerują stosowanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) oraz miejscowe lub ogólnoustrojowe steroidy w przypadku ostrych ataków w połączeniu, jeśli to konieczne, z kolchicyną i zastosowaniem hydroksychlorochiny lub metotreksatu do stosowania w przewlekłym zapaleniu stawów. Kolchicynę można także stosować profilaktycznie w przypadku częstych ostrych ataków zapalenia stawów. Niedawne europejskie badanie retrospektywne dotyczące leczenia CPPD wykazało, że kolchicyna i metotreksat były najczęściej stosowanymi lekami pierwszego rzutu w przewlekłej CPPD i okazały się skuteczne (znaczna poprawa) u 41,9% pacjentów przyjmujących kolchicynę i 58,3% pacjentów przyjmujących MTX. Wskaźnik retencji przez 24 miesiące wynosił 29,1% w przypadku kolchicyny i 44,4% w przypadku MTX. Hydroksychlorochina również wykazała dobrą skuteczność (poprawa u 87,5% pacjentów), lecz tylko niewielka liczba pacjentów była leczona takim lekiem.

Podsumowując, wiele cech CPPD jest nadal niejasnych i należy je zbadać. Aby zrozumieć mechanizmy patogenetyczne choroby i ewentualnie zwiększyć skuteczność dostępnych metod leczenia, konieczne są badania podstawowe i kliniczne. Niepowodzenie lub częściowa skuteczność leków blokujących tylko jedno białko prozapalne wskazuje, że patogeneza choroby obejmuje więcej niż jeden szlak. Dlatego jesteśmy zainteresowani przetestowaniem baricytynibu jako potencjalnego leczenia CPPD za pomocą badania maziowego, klinicznego, ultrasonograficznego i biochemicznego w badaniu pilotażowym.

Wszyscy uczestnicy skorzystają z wnikliwej wizyty studyjnej poświęconej chorobie i jej objawom podczas badania oraz dokładnego monitorowania, a także otrzymają najnowocześniejsze metody leczenia tej choroby. Lek interwencyjny, już dostępny w handlu i stosowany u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów i innymi stanami zapalnymi (młodzieńcze zapalenie stawów, atopowe zapalenie skóry)), okazał się wysoce skuteczny w zmniejszaniu stanu zapalnego i bólu stawów. Co więcej, baricytynib blokuje jedną z najbardziej wyrażanych cytokin prozapalnych w CPPD, IL-6, co zwiększa możliwość poprawy wyników w tej chorobie.

Dlatego badanie mogłoby otworzyć drogę do badań fazy II i III, dając wszystkim pacjentom z CPPD nadzieję na możliwość leczenia, ponieważ nie ma leku ze specyficznym wskazaniem do stosowania CPPD.

We wczesnych latach stosowania inhibitorów JAK (JAKi) w praktyce klinicznej pojawiły się obawy dotyczące zdarzeń sercowo-naczyniowych i zakrzepowo-zatorowych, zwłaszcza w przypadku tofacytynibu, co skłoniło do kompleksowej oceny całej klasy leków. Dane z rzeczywistego świata napawały jednak optymizmem. W niedawnym artykule redakcyjnym, w którym dokonano przeglądu badań przed i po wprowadzeniu do obrotu tofacytynibu, baricytynibu i upadacytynibu w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów, łuszczycowego zapalenia stawów i osiowej spondyloartropatii, podkreślono, że rzeczywiste ryzyko poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych (MACE) u pacjentów z chorobami zapalnymi pozostaje niejasne. Badania po wprowadzeniu produktu do obrotu nie wykazały istotnego wzrostu częstości występowania MACE, a w niektórych przypadkach mniejszą częstość występowania u pacjentów z RZS leczonych baricytynibem.

Częstość występowania zdarzeń niepożądanych (AE) nie wydaje się korelować z dawkowaniem JAKi, ale może być powiązana z dużą aktywnością choroby, ponieważ utrzymujący się stan zapalny jest znanym czynnikiem ryzyka MACE. Analiza sugeruje, że głównymi czynnikami ryzyka MACE podczas leczenia baricytynibem są MACE w wywiadzie i zaawansowany wiek (chociaż nie określono konkretnego progu). Z tego badania wykluczeni zostaną pacjenci, u których niedawno wystąpił MACE (<6 miesięcy). Osoby z bardziej odległym wywiadem MACE zostaną poddane dokładnej ocenie ryzyka sercowo-naczyniowego i mogą zostać włączone do badania na podstawie oceny lekarza, biorąc pod uwagę, że utrzymujące się zapalenie stawów jest czynnikiem ryzyka MACE i należy je leczyć. Wreszcie ważnym aspektem, o którym należy pamiętać, są najnowsze odkrycia, które sugerują, że ostre zapalenie stawów w przebiegu CPPD jest również czynnikiem ryzyka MACE.

Zatem biorąc pod uwagę wszystkie powyższe kwestie, wzrost ryzyka sercowo-naczyniowego u pacjentów z niekontrolowanym stanem zapalnym oraz możliwe zdarzenia niepożądane u pacjentów z określonymi czynnikami ryzyka, jedynie pacjenci, u których profil korzyści/ryzyka jest wyraźnie korzystny, spełnią zarówno kryteria włączenia, jak i ryzyka. kryteria wykluczenia i mogli zostać włączeni do badania.

Głównym celem tego badania potwierdzającego koncepcję jest ocena wpływu baricytynibu na zapalenie błony maziowej w CPPD. Wynikiem głównego celu są zmiany w punktacji CD68 tkanki maziowej po 12 tygodniach, co stanowi obiektywną miarę wyniku.

Drugorzędnymi celami badania są:

• Ocena zmian w punktacji zapalenia błony maziowej Krenna i cytokin na poziomie błony maziowej;
• Aby ocenić poprawę wyników zgłaszanych przez pacjentów (PRO) i bólu;
• Określenie zmian w badaniu USG pod kątem odkładania się kryształów wapnia, zapalenia błony maziowej i zmian zwyrodnieniowych;
• Identyfikacja podtypów choroby, w przypadku których można uzyskać lepszą odpowiedź na leczenie;
• Ocena wpływu baricytynibu na poziom cytokin w surowicy na poziomie osocza.

Wreszcie, eksploracyjne cele badania są następujące:

• Zbadanie możliwego wpływu baricytynibu na metabolizm całego organizmu;
• Badanie różnic w markerach biochemicznych i immunohistologicznych pomiędzy pacjentami z ostrą i przewlekłą postacią CPPD.

Wynik baricytynibu zostanie porównany ze standardem leczenia artropatii CPPD określonymi w zaleceniach z 2011 r. dotyczących leczenia CPPD.

Jest to jednoośrodkowe, krajowe, prospektywne, monocentryczne, randomizowane, kontrolowane badanie farmakologiczne II fazy. Kolejni pacjenci zgłaszający się do przychodni IRCCS Ospedale Galeazzi - Sant'Ambrogio w okresie 18 miesięcy spełniający kryteria klasyfikacji choroby CPPD z 2023 r. American College of Rheumatology (ACR)/EULAR, należący do którejkolwiek z podgrup klinicznych CPPD opisanych poniżej , zostaną włączeni i przydzieleni losowo do dwóch grup. Jedna grupa otrzyma baricytynib w dawce 4 mg/dobę, natomiast druga grupa otrzyma leczenie standardowe, łącznie dla 32 pacjentów, po 16 w każdej grupie. Randomizacja i podawanie leków będą przeprowadzane przez jednego operatora, natomiast oceny kliniczne, laboratoryjne i ultrasonograficzne oraz badania histologiczne będą przeprowadzane przez różnych operatorów, nie znając ramion leczenia pacjentów.

Badanie obejmuje trzy różne fazy:

1. Badanie przesiewowe/rejestracja: faza selekcji pacjentów i zbierania zgody. Przegląd i rejestracja mogą się pokrywać
2. Leczenie: faza podawania leku (baricytynib lub lek porównawczy); okres leczenia obejmuje 24 tygodnie podawania leku, zatem pokrywa się z wizytami studyjnymi.
3. Wizyty badawcze: 24 tygodnie kontroli terapii przerywane wizytami w 4., 12. i 24. tygodniu.

Całkowity oczekiwany czas trwania badania klinicznego wynosi 28 miesięcy, z czego:

• Od miesiąca 0 do miesiąca 18 w przypadku rejestracji
• Od miesiąca 1 do miesiąca 24 w przypadku wizyt studyjnych Odślepiony lekarz zapewni podczas każdej wizyty wszystkie leki w odpowiedniej ilości, aby wystarczyło na następną wizytę studyjną.

Podczas każdej wizyty rejestrowana będzie liczba dostarczonych pacjentowi tabletek każdego leku oraz efektywna liczba spożytych tabletek.

Wszystkie leki wymienione w protokole będą przechowywane, oznakowane i wydawane lekarzowi przez Aptekę Instytutową zlokalizowaną na terenie Szpitala. Wszelkie pozostałości leku zostaną zniszczone po zakończeniu badania przez Aptekę zgodnie z procedurami instytutu. Apteka, posiadająca odpowiednie certyfikaty jakości, będzie stosować zatwierdzone przez Zakład procedury wewnętrzne dotyczące zarządzania lekami eksperymentalnymi.

Niezaślepieni lekarze i apteka (patrz poniżej) będą prowadzić zbiorczą ewidencję zapasów i wydań, a także będą utrzymywać wszystkie zapasy w odpowiednich warunkach bezpieczeństwa. Zachowana zostanie odpowiednia dokumentacja odbioru i użycia lub utraty leku. Ten zapis inwentarza musi być dostępny do wglądu w dowolnym momencie.

Dla każdego włączonego pacjenta rejestrowane będą pełne dane demograficzne (wiek, płeć, rodzaj aktywności zawodowej, nawyk palenia) i antropometryczne (wzrost i masa ciała). Ponadto zostaną zebrane pełne dane anamnestyczne. W szczególności będą zawierać informacje na temat wcześniejszych lub bieżących terapii (zarówno kontynuowanych, jak i na żądanie, w tym steroidów, NLPZ, DMARD i biologicznych DMARD), daty wystąpienia objawów, czasu trwania choroby i głównych chorób współistniejących.

Wszyscy pacjenci zostaną poddani badaniu fizykalnemu w celu oceny obecności bolesnych i obrzękniętych stawów na podstawie skali 44 obrzęków stawów i wskaźnika stawowego Ritchiego.

Badanie kliniczne przeprowadzi współbadacz, nieświadomy przydziału leczenia, wyników badań USG i badań laboratoryjnych. Oślepienie tego badacza zostanie zapewnione dzięki szkoleniu pacjentów i segregacji informacji. Pacjent będzie noszony tak, aby nie informował lekarza o leku, który zażywa. Ponadto cały personel zaangażowany w badanie zostanie poinstruowany, aby nie ujawniać zaślepionym badaczom terapii pacjentów. Badacz ten nie będzie miał dostępu do materiału klinicznego i/lub eksperymentalnego, w którym podano wskazanie terapeutyczne i przeprowadzi jedynie badanie kliniczne. Wreszcie, pierwotnym wynikiem badania jest obiektywny, ilościowy pomiar, a personel przeprowadzający analizę nie będzie miał żadnego kontaktu z pacjentami. Zapewni to zaślepienie głównego punktu końcowego badania. Podczas wizyt będą odnotowywane wszelkie zabiegi towarzyszące. Wszyscy pacjenci przed oceną kliniczną samodzielnie wypełnią następujące PRO: HAQ, WOMAC i VAS w przypadku bólu zajętych stawów.

Standardowe badania krwi będą obejmować: OB, hsCRP, morfologię krwi, transaminazy, kreatyninę, ferrytynę, wapń całkowity, wapń zjonizowany, fosforany nieorganiczne, magnez, 25(OH)witaminę D, nienaruszony PTH, cholesterol całkowity, LDL, HDL, trójglicerydy, CPK. Dawka krążących cytokin będzie obejmować IL-1, IL-6, IL-8, anty-TNFα, interferon α i γ oraz TGFβ.

Ocena ultrasonograficzna obejmie nadgarstki i dłonie, kolana oraz zajęte stawy, jeśli są inne niż dłonie/nadgarstki/kolana. Będzie ono wykonywane na początku badania, po 4, 12 i 24 tygodniach. USG zmian elementarnych i punktacja zostaną podane zgodnie z opublikowanymi definicjami. Badania ultrasonograficzne będą wykonywane przez operatora niewidomego na temat leczenia i wyników klinicznych/laboratoryjnych, zgodnie ze znormalizowanymi procedurami EULAR dotyczącymi ultrasonografii.

Tkanka maziowa zostanie pobrana w drodze biopsji zajętego stawu pod kontrolą USG na początku badania (włączenie do badania) oraz z tego samego stawu 12 tygodni po leczeniu. Procedury biopsji będą przeprowadzane w czystym pomieszczeniu zabiegowym. Procedura biopsji ultradźwiękowej odbywa się według podobnego schematu i polega na wstrzyknięciu 1–3 ml środka znieczulającego miejscowo (1% lidokainy) do tkanek miękkich aż do torebki stawowej, wizualizacji pod kontrolą USG. Kolejne 2–5 ml środka znieczulającego miejscowo (1% lignokainy) zostanie wkroplone do małych stawów, a 10–15 ml do dużych stawów. W przypadku większych stawów oprócz igły do ​​biopsji rdzeniowej (od 14G do 18G, w zależności od miejsca) umieszczonej w torebce stawowej można zastosować odpowiednią współosiową igłę zewnętrzną. Podłużny obraz USG zostanie wykorzystany do wykrycia igły i naprowadzenia jej do odpowiedniego, wcześniej określonego miejsca do biopsji. W przypadku mniejszych stawów używana będzie igła biopsyjna Quick-Core (16G, długość rzutu 10 mm) bez koszulki koncentrycznej. Zostanie zastosowana maksymalna tolerowana liczba biopsji na staw, przy czym celem będzie pobranie co najmniej 8–12 biopsji podczas jednego zabiegu. Po zabiegu na miejsce wkłucia igły zostanie założony mały, sterylny opatrunek. Zazwyczaj zabieg ten trwa od 30 do 45 minut od wkroplenia środka znieczulającego do końcowej biopsji. Niewielka jest różnica w czasie trwania zabiegów w przypadku małych i dużych stawów.

Analizy histologiczne tkanki maziowej zostaną przeprowadzone w Laboratorium Biochemii Eksperymentalnej IRCCS Istituto Galeazzi-Sant'Ambrogio w Mediolanie (Włochy).

Operator przeprowadzi badanie tkanki maziowej, nie uwzględniając przydziału leczenia, wyników klinicznych, laboratoryjnych i ultrasonograficznych.

Przewlekły stan zapalny może sprzyjać homeostazie metabolicznej w kierunku utleniania i niskiej dostępności energii.

Ukierunkowana analiza metabolomiczna zostanie przeprowadzona na próbkach krwi (poziom wyjściowy, po 12 i 24 tygodniach) w celu ilościowego określenia zmian w cząsteczkach metabolizmu energetycznego. Równoległa, nieukierunkowana analiza metabolomiczna tych samych próbek zostanie przeprowadzona przy użyciu standardowych narzędzi bioinformatycznych w celu odkrycia najbardziej odpowiednich szlaków metabolicznych zaangażowanych w patogenezę CPPD i/lub cennych w monitorowaniu ścieżki terapeutycznej pacjenta CPPD.

Przeprowadzona zostanie ukierunkowana metabolomika w celu ilościowego określenia kluczowych małych cząsteczek biorących udział w cyklach energetycznych i stresie oksydacyjnym. W tej analizie metabolity zostaną wyekstrahowane z surowicy, a następnie ich stężenia zostaną porównane ze standardami analitycznymi.

Przeprowadzona zostanie nieukierunkowana metabolomika w celu profilowania całego składu małych cząsteczek w surowicy włączonych pacjentów w porównaniu ze standardowymi, nieleczonymi zdrowymi osobami. W tej analizie metabolity zostaną wyodrębnione z próbek i poddane analizie przy użyciu wysokorozdzielczej spektrometrii mas cieczowych. Wyniki pozwolą uzyskać pełny profil metabolitów i małych cząsteczek w surowicy pacjentów w porównaniu ze standardowymi próbkami. Wykorzystując wówczas różne narzędzia bioinformatyczne, możliwe będzie stworzenie funkcjonalnej sieci kluczowych metabolitów i ewentualnie aktywnych enzymów biorących udział w procedurze.

Dane wygenerowane w tym badaniu zostaną zapisane w ośrodku badawczym przez wyznaczony personel badawczy na specjalnym, zatwierdzonym (zgodnie z wymogami 21 CFR część 11) elektronicznym formularzu raportu przypadku (eCRF). eCRF zostaną zaprojektowane tak, aby pełnić funkcję przypomnienia zarówno jeśli chodzi o termin, jak i charakter gromadzonych danych. Strona początkowa (wpisowa) będzie określać sposób ich wypełnienia, zgodnie z zadowalającymi standardami regulacyjnymi.

eCRF zostaną zaprojektowane przez wyznaczonego projektanta eCRF z Jednostki Zarządzania Danymi CRO, przy użyciu zatwierdzonego systemu zarządzania danymi klinicznymi.

Zgodnie z zadowalającymi standardami regulacyjnymi badacze, koordynatorzy badań i osoby monitorujące badania zostaną poinstruowane w zakresie prawidłowego korzystania z elektronicznego systemu eCRF i otrzymają instrukcję obsługi zawierającą odpowiednie instrukcje dotyczące korzystania z oprogramowania, wraz z indywidualnym, prywatnym identyfikatorem użytkownika i hasłem mieć dostęp do eCRF. Nazwisko personelu upoważnionego do wypełnienia eCRF należy przekazać wyznaczonemu monitorowi badania przed rozpoczęciem badania. Dane wprowadzane do eCRF będą gromadzone przez w pełni zatwierdzony system i przechowywane w dedykowanej elektronicznej bazie danych w siedzibie CRO, odpowiednio zaprojektowanej przez Menedżera Danych, która będzie wykorzystywana do tworzenia wszystkich planowanych analiz statystycznych. Wszystkie dane pacjenta będą zgłaszane w eCRF w sposób pseudoanonimowy, identyfikujący pacjenta wyłącznie na podstawie numeru pacjenta.

Badacz będzie odpowiedzialny za kompletność, dokładność i aktualność zgłaszanych danych. Wszystkie dokumenty źródłowe powinny być wypełnione w sposób schludny i czytelny, aby zapewnić precyzyjną interpretację danych. Badacz ma obowiązek zweryfikować dane zapisane w eCRF.

Formularz eCRF należy wypełnić w trakcie lub bezpośrednio po zakończeniu każdej wizyty, najlepiej w ciągu 24 godzin, ale nie później niż w ciągu pięciu dni roboczych od wizyty.

Osoby monitorujące badanie muszą następnie porównać eCRF z dokumentami źródłowymi pod kątem dokładności i ważności, w stosownych przypadkach. Wszystkie dane kliniczne zapisane w eCRF zostaną zakodowane, a identyfikacja będzie ograniczona do upoważnionego personelu zaangażowanego w badanie i na odpowiedzialność badacza. Możliwe jest, że dane kliniczne uczestnika są przechowywane i przetwarzane w formie elektronicznej do celów oceny naukowej, ale wszelkie dyskusje lub analizy danych będą zawsze przeprowadzane anonimowo. Dane kliniczne, laboratoryjne i ultradźwiękowe będą zbierane przez Badacza lub wyznaczonego członka jego personelu do formularzy opisu przypadku klinicznego przygotowanych ad hoc na potrzeby tego badania, a następnie umieszczane w eCRF przez osobę zarządzającą danymi, aby zachować niezauważenie pomiędzy śledczy. Zostanie utworzony unikalny identyfikator składający się z kodu identyfikacyjnego każdego badacza (pierwsze dwie litery imienia i nazwiska).

Pacjenci zostaną zarejestrowani w badaniu eCRF; imię i nazwisko pacjenta nie będzie rejestrowane. Każdemu pacjentowi zarejestrowanemu w badaniu zostanie automatycznie nadany kolejny numer identyfikacyjny. Numer ten będzie identyfikował i musi być zawarty we wszystkich CRF, skalach, kwestionariuszach i innych dokumentach lub komunikatach związanych z badaniem. Przed zebraniem danych uzyskana zostanie wyraźna zgoda na przetwarzanie danych osobowych od podmiotu uczestniczącego (lub jego/jej prawnie dopuszczalnego przedstawiciela). Zgodnie z powyższym, walidacji poddawane są systemy komputerowe służące do zdalnego gromadzenia danych oraz systemy przechowywania i przetwarzania danych. Weryfikacja i weryfikacja krzyżowa danych wprowadzanych przez personel badawczy podczas każdej wizyty będzie przeprowadzana przez system automatycznie, zgodnie z wcześniej określonym charakterem/rodzajem danych, zakresami wartości i zasadami. Wszystkie zasady stosowane przez system do sprawdzania określonych pozycji zostaną szczegółowo opisane w dokumencie wydanym przez dział zarządzania danymi CRO. W przypadku wszystkich danych uznanych za niespójne, nieprawidłowe lub ich brak, system automatycznie generuje zapytania. Pytania wymagające rozwiązania/niejasne dane wymagające poprawienia (lub potwierdzenia) zostaną wyróżnione przez system, aby personel badania mógł je łatwo zidentyfikować podczas uzyskiwania dostępu do strony internetowej eCRF. Wszystkie zmiany dokonane przez Badacza będą śledzone przez system. W trakcie badania monitorowanie będzie odbywać się głównie drogą e-mailową i telefoniczną. Przegląd danych będzie dokonywany (przez osobę zarządzającą danymi) co najmniej raz w miesiącu, głównie w celu sprawdzenia niespójności danych, kompletności dokumentacji pacjenta, przestrzegania protokołu i Dobrej Praktyki Klinicznej oraz postępu rejestracji. Po wprowadzeniu wszystkich danych do eCRF i rozwiązaniu wszystkich zaległych zapytań, osoba monitorująca badanie upoważni badacza do „zamrożenia” danych w eCRF pacjenta. Po zamrożeniu żadna zmiana nie zostanie zaakceptowana przez system. Niemniej jednak może być nadal konieczne edytowanie dodatkowych zapytań w następstwie ogólnych kontroli kontroli jakości przeprowadzonych przez menedżera danych w ramach badania dotyczącego zamrożonego.

baza danych: w takim przypadku zapytania zostaną zredagowane w formie papierowej i przekazane odpowiedniemu personelowi szpitala/ośrodka badania w celu rozwiązania przy pomocy monitorujących badanie.

Po otrzymaniu wszystkich danych, rozwiązaniu wszystkich problemów z danymi, przeprowadzeniu wszystkich kontroli danych i kontroli jakości oraz odbyciu ślepego spotkania poświęconego przeglądowi danych, próbną bazę danych uznaje się za czystą i można ją zablokować. Wszelkie zmiany w bazie danych po tym terminie mogą być dokonywane wyłącznie za wspólnym porozumieniem pomiędzy Kierownikiem Badania Klinicznego, Statystykiem i Menedżerem Danych.

Po zablokowaniu bazy danych zostanie wykonana planowana analiza statystyczna. Wszelkie dalsze modyfikacje zarejestrowanych danych zostaną udokumentowane w formie dziennika bazy danych.

Wszystkie zdarzenia niepożądane (AE) będą stale rejestrowane w eCRF przez cały czas trwania badania.

Statystyki opisowe zostaną podane w tabelach zbiorczych w zależności od typu zmiennej. Zmienne ciągłe zostaną podsumowane za pomocą statystyk opisowych (liczba przypadków, średnia, odchylenie standardowe (SD), mediana, pierwszy i trzeci kwartyl, minimum i maksimum). Zmienne kategoryczne zostaną podsumowane przy użyciu liczby pacjentów i wartości procentowych.

Przed włączeniem do badania pacjenci, którzy spełniają wszystkie kryteria włączenia i wykluczenia z badania, powinni zostać szczegółowo poinformowani przez osoby wyznaczone przez głównego badacza i umożliwić zrozumienie celu, znaczenia i czasu trwania badania. badanie. Wszystkie ryzyko/korzyści, zalety/wady należy omówić z pacjentem.

Ubiegając się o świadomą zgodę, badacz poinformuje pacjenta, że ​​udział w badaniu jest dobrowolny i że odmowa ta nie spowoduje utraty jakichkolwiek korzyści ani nie wpłynie w żaden sposób na relacje z lekarzem. Ponadto zostanie złożone oświadczenie, że w każdej chwili możliwa jest rezygnacja z badania bez konieczności podawania przyczyny.

Przed przyjęciem do badania osoba badana musi wyrazić pisemną świadomą zgodę poprzez podpisanie i opatrzenie datą formularza, którego kopię otrzyma podpisaną. Uczestnikowi gwarantuje się, że udział w badaniu jest dobrowolny i że w każdej chwili może się z niego wycofać bez ponoszenia jakichkolwiek konsekwencji.

Naukowiec postępuje zgodnie z zasadą prawa podmiotu do ochrony prywatności wynikającą z Dekretu Ustawodawczego nr 1/2012. 196/2003 i ssm, Rozporządzenie UE 679/2016 oraz Wytyczne Urzędu Ochrony Danych z dnia 24.07.2008.

Aby chronić tożsamość pacjenta, badacz przypisze każdemu pacjentowi kod identyfikacyjny, który będzie używany zamiast imienia i nazwiska pacjenta podczas zgłaszania zdarzeń niepożądanych lub innych danych związanych z badaniem. Dane osobowe będą poufne, ale może zaistnieć potrzeba ich sprawdzenia przez upoważnionych przedstawicieli i organy regulacyjne. Przed przystąpieniem do badania należy uzyskać zgodę pacjenta na bezpośredni dostęp do oryginalnej dokumentacji medycznej w celu weryfikacji danych.

Wszystkie dane kliniczne zapisane w eCRF lub wykorzystane do dalszej oceny są kodowane według numeru pacjenta, daty urodzenia i identyfikacji, do której upoważniony personel jest zaangażowany w badanie i na odpowiedzialność badacza. Dane kliniczne uczestnika będą przechowywane i przetwarzane w formie elektronicznej do celów oceny naukowej, ale wszelkie dyskusje lub analizy danych będą zawsze przeprowadzane anonimowo.

Wyniki badań lekarskich, instrumentalnych i laboratoryjnych będą zapisywane w eCRF pacjenta. Wszystkie informacje uzyskane podczas prowadzenia badania na temat stanu zdrowia pacjenta będą traktowane jako poufne i należy uzyskać zgodę przed ujawnieniem jego tożsamości osobowej osobie trzeciej niebędącej upoważnionym personelem Sponsora badania i/lub właściwy organ.

Możliwe jest, że dane kliniczne uczestnika są przechowywane i przetwarzane w formie elektronicznej do celów oceny naukowej, ale wszelkie dyskusje lub analizy danych będą zawsze przeprowadzane anonimowo.

Właścicielem wszystkich danych zebranych w trakcie tego badania jest IRCCS Ospedale Galeazzi-Sant'Ambrogio (Mediolan, Włochy). Badacze i instytucje zaangażowane w badanie kliniczne umożliwią monitorowanie, audyty i inspekcje regulacyjne związane z badaniem klinicznym. Obejmuje to zapewnienie bezpośredniego dostępu do oryginalnych danych i dokumentów.

Główny badacz niniejszym zgadza się traktować wszelkie niepublikowane informacje jako poufne i zapewnia zachowanie poufności także przez cały personel zaangażowany w ten projekt. Badacz powinien poinformować lekarza pierwszego kontaktu pacjenta o udziale pacjenta w badaniu, jeśli pacjent wyrazi na to zgodę.

W przypadku naruszenia poufności danych Kierownik Badań poinformuje Inspektora Ochrony Danych Instytutu w celu oceny możliwych strategii mających na celu ograniczenie powstałych szkód.

Raport z badania klinicznego (CSR) zostanie przygotowany zgodnie z wytycznymi ICH temat E3. Po udostępnieniu odpowiednio wyników analizy przejściowej i końcowej zostaną przygotowane raporty śródokresowe i końcowe.

Raport będzie zawierał dokładny opis odpowiednich metod, dyskusję wyników i listę wszystkich pomiarów.

Projekt raportu CSR zostanie przekazany głównemu badaczowi w celu uzyskania komentarzy. Po otrzymaniu uwag lub dwa miesiące później, jeżeli nie otrzymano żadnych uwag, zostanie wydana ostateczna wersja CSR. Wszelkie późniejsze modyfikacje będą traktowane jako zmiana CSR. Uzyskana zostanie zgoda i podpis Badacza. Podpisany oryginał CSR pozostanie u promotora badania. Na zakończenie badania IEC i właściwy organ otrzymają podsumowanie CSR.

Wstępne wyniki tego badania, a także wyniki końcowe w formie rękopisów, które mają zostać przesłane do czasopism krajowych i/lub międzynarodowych, a także plakaty/komunikacja ustna na Kongresach krajowych i/lub międzynarodowych mogą być zgłaszane przez Śledczy z upoważnienia IRCCS Ospedale Galeazzi-Sant'Ambrogio.

Wszystkim badaczom biorącym udział w tym badaniu zostanie przyznane autorstwo wszystkich publikacji zawierających zebrane dane. Autorzy niniejszego protokołu otrzymają prawa autorskie do wszelkiego rodzaju publikacji niezależnie od wkładu osobistego.

Tak czy inaczej, publikacja nie ujawni ani tożsamości pacjentów, przy pełnym poszanowaniu obowiązujących przepisów o ochronie danych, ani żadnych informacji patentowych.