アルツハイマー病治療の視野に関するフェンセリン、研究 1 (PATH-1)

参加者はランダムに 2 つのグループに分けられ、1 つのグループにはフェンセリンが投与され、もう 1 つのグループにはドネペジルが投与されます。 フェンセリン群は、1日2回5mgの用量から開始し、耐用量に応じて2週間ごとに用量を徐々に増やし、最大用量は1日3回10mgとなります。 ドネペジル群は1日1回5mgから開始し、4週目には1日1回10mgに増量する可能性がある。

この研究は8週間続くように設計されており、ノルウェー全土のさまざまなセンターから合計16人の参加者が計画されています。 参加者は2週間ごとに追跡調査のために再来院し、その間に薬力学的、薬物動態学的、安全性の評価が行われます。 最終的な安全性のフォローアップは、研究を完了した人の投与完了後に行われます。 早期終了の訪問には、研究を途中で中止した人に対する包括的な安全性のフォローアップが含まれます。

この研究の主な目的は、早期または軽度の AD 患者における細胞死のエキソソーム バイオマーカーに対するフェンセリンの効果をドネペジルと比較して評価することです。 さらに、この研究は、最大 10 mg を 1 日 1 回（OD）用量で投与するドネペジルと比較して、最大 10 mg を 1 日 3 回（QDS）用量で漸増投与したフェンセリンの安全性と忍容性プロファイルを評価することを目的としています。 さらに、この研究は、定常状態のフェンセリン血中濃度を分析して、薬力学的結果と主要な安全性評価に関する用量反応関係を特徴付け、比較することを目的としています。 最後に、この研究では、脳脊髄液（CSF）および血漿中のアルツハイマー病（AD）の特定のバイオマーカーの変化を調査するとともに、FLAMEメモリーコンポジットおよびその他の認知サブテストを使用して、認知に対するフェンセリンの潜在的な短期効果を評価します。

参加者はノルウェー全土の 6 つのセンターに登録されます。 この研究は、PROTECT プラットフォームによってもサポートされます。これにより、認知機能の低下が実証され、この研究に適した候補者となる 50 歳以上の個人の採用が可能になります。

各患者の予想参加期間は 8 週間で、治験全体は 6 か月の登録期間とそれに続く治療段階を考慮して 9 か月以内に完了すると予想されます。

研究対象集団と統計手法

合計 16 人の参加者がこの用量範囲研究に登録される予定です。 分析の主要集団は、少なくとも1回の治験薬の投与を受け、少なくとも1つの追跡エキソソームサンプルを提供したすべての参加者を含む、修正意図治療群となります。

この研究は、フェンセリンの薬力学および薬物動態プロファイルに関する重要なデータを提供し、早期から軽度のアルツハイマー病に対する今後の研究および潜在的な治療戦略の指針となるでしょう。

背景

2018年、軽度から中等度のアルツハイマー病患者におけるリラグルチド（2型糖尿病の確立された治療薬）の神経保護効果を評価するELAD研究の実施と並行して、当社は、再治療のための追加の薬剤候補を特定するための新たな選択プロセスを開始した。 -AD、MCI、その他の認知症の治療を目的としています。 「確立された薬物化合物の新しい治療適応への応用」と定義される薬物再利用は、学術機関、政府および研究評議会のプログラム、慈善団体や非営利団体が利用できる医薬品開発への道を提供し、研究を補完します。製薬会社とバイオテクノロジー会社の。 既存の薬剤を再利用することは、従来の薬剤開発を強化し、AD 認知症および MCI の患者に対する新しい治療法の臨床導入を加速する魅力的な方法となります。

2018 年の評価に参加した国際専門家委員会は、2012 年の初期の選定プロセスと同じアプローチを適用しました。 合計 5 つの化合物または化合物のクラスが、パネルによるさらなる検討のために指名されました。 これらの化合物は、ACE阻害剤、抗ウイルス薬、疾患修飾性抗リウマチ薬（DMARD）、ファスジル、フェンセリンでした。 数回の優先順位付けを経て、委員会は、アルツハイマー病、MCI、その他の認知症における転用の最優先候補はフェンセリン、ファスジル、抗ウイルス薬の 3 つであるという明確な合意に達しました。 このプロトコールは、早期または軽度の AD 患者を対象に、8 週間の投与期間にわたって投与されるさまざまな用量にわたってドネペジルと比較したフェンセリンの安全性と忍容性を評価するように設計されています。 2 つの薬物の薬力学的活性および薬物動態学的活性も評価されて、用量反応関係が決定され、その後のフェンセリンの第 2 相試験に適切な用量範囲が特定されます。

フェンセリンは当初、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤 (AChEI) として開発されましたが、AD で明らかな重要な共通経路であるニューロンおよびシナプスの喪失にフェンセリンが作用するメカニズムはいくつかあります。 一連の前臨床研究では、フェンセリンがインターロイキン 1b を抑制し、グルタミン酸誘導性の興奮毒性を軽減し、酸化毒性から保護し、A-β レベルを低下させ、神経前駆細胞の生存率を改善し、神経栄養性脳由来神経栄養因子を上昇させ、アミロイドを阻害することが示されています。ベータ前駆体タンパク質の合成。 唯一公表された第2相ランダム化対照試験(RCT)では、フェンセリン(10〜15mg/日)は、高用量のフェンセリンを12週間投与されたAD患者の認知力の改善をもたらした。 安全性と忍容性は非常に良好でした。 有害事象による中止の割合は、プラセボ群および最高用量群で 6% であり、おそらくほとんどの患者にとって最適用量が達成されなかったことを示しています。 方法論的な問題もあり、著者らはアルツハイマー病に対するフェンセリンの全可能性はまだ十分に評価されていないと結論づけた。

フェンセリンの最も一般的な副作用は、コリンエステラーゼ阻害に関連する副作用、つまり、吐き気、嘔吐、下痢です。 コリンエステラーゼに関連した胃腸への影響を予測する最良の指標は、達成されたコリンエステラーゼ阻害レベルであり、最適な治療閾値は 50% 阻害です。 フェンセリンを用いた完了した臨床試験では、アルツハイマー病のバイオマーカー確認に基づいて患者が選択されておらず（つまり、かなりの割合の参加者がアルツハイマー病に罹っていない可能性が高い）、最大用量では副作用が生じず、したがって多くの参加者が副作用を引き起こしたことを考慮すると、十分に高い用量レベルに達する可能性は低いため、この研究は、適切なレベルの AChE 阻害を伴う個別の最大耐容フェンセリン用量の効果を評価し、その後の有効性試験に適切な用量範囲を決定することを目的としています。