Fenserina en el horizonte del tratamiento del Alzheimer, estudio 1 (PATH-1)

Los participantes serán asignados al azar a dos grupos: un grupo recibirá fenserina y el otro recibirá donepezilo. El grupo de fenserina comenzará con una dosis de 5 mg dos veces al día y la dosis se aumentará gradualmente cada dos semanas según la tolerancia hasta una dosis máxima de 10 mg tres veces al día. El grupo de donepezilo comenzará con 5 mg una vez al día, con la posibilidad de aumentar a 10 mg una vez al día en la semana 4.

El estudio está diseñado para durar 8 semanas, con una inscripción total prevista de 16 personas de varios centros de Noruega. Los participantes regresarán para visitas de seguimiento cada dos semanas, durante las cuales se realizarán evaluaciones farmacodinámicas, farmacocinéticas y de seguridad. El seguimiento de seguridad final se producirá después de completar la dosificación para quienes completen el estudio. Las visitas de terminación anticipada incluirán un seguimiento de seguridad integral para quienes interrumpan el estudio prematuramente.

El objetivo principal de este estudio es evaluar los efectos de la fenserina en comparación con el donepezilo sobre los biomarcadores exosomales de muerte celular en individuos con EA temprana o leve. Además, el estudio tiene como objetivo evaluar el perfil de seguridad y tolerabilidad de fenserina en dosis ascendentes de hasta 10 mg tres veces al día (QDS) en comparación con donepezilo en dosis de hasta 10 mg una vez al día (OD). Además, el estudio tiene como objetivo analizar los niveles sanguíneos de fenserina en estado estacionario para caracterizar y comparar las relaciones dosis-respuesta para resultados farmacodinámicos y evaluaciones de seguridad clave. Finalmente, el estudio explorará cambios en biomarcadores específicos de la enfermedad de Alzheimer (EA) en el líquido cefalorraquídeo (LCR) y el plasma sanguíneo, además de evaluar los posibles efectos a corto plazo de la fenserina sobre la cognición utilizando FLAME Memory Composite y otras subpruebas cognitivas.

Los participantes se inscribirán en seis centros de Noruega. El estudio también contará con el apoyo de la plataforma PROTECT, que permite el reclutamiento de personas mayores de 50 años que hayan demostrado deterioro cognitivo, lo que los convierte en candidatos adecuados para este estudio.

La duración prevista de la participación para cada paciente es de 8 semanas y se espera que el estudio general se complete en 9 meses, lo que representa un período de inscripción de 6 meses seguido de la fase de tratamiento.

Población de estudio y métodos estadísticos.

Se espera que se inscriban un total de 16 participantes en este estudio de rango de dosis. La población principal para el análisis será un grupo modificado por intención de tratar, que incluirá a todos los participantes que recibieron al menos una dosis del medicamento del estudio y proporcionaron al menos una muestra de exosoma de seguimiento.

Este estudio proporcionará datos críticos sobre los perfiles farmacodinámicos y farmacocinéticos de fenserina, que guiarán investigaciones futuras y posibles estrategias terapéuticas para la EA temprana a leve.

Fondo

En 2018, y en paralelo con la realización del estudio ELAD que evaluó la liraglutida (un medicamento establecido para la diabetes tipo 2) por sus efectos neuroprotectores en personas con EA de leve a moderada, iniciamos un nuevo proceso de selección para identificar candidatos a fármacos adicionales para re -Propósito en EA, MCI y otras formas de demencia. La reutilización de medicamentos, definida como "la aplicación de compuestos farmacológicos establecidos a nuevas indicaciones terapéuticas", ofrece una ruta hacia el desarrollo de medicamentos que es accesible para instituciones académicas, programas gubernamentales y de consejos de investigación, y organizaciones benéficas y sin fines de lucro, complementando el trabajo. de empresas farmacéuticas y biotecnológicas. La reutilización de un fármaco existente ofrece una forma atractiva de mejorar el desarrollo de fármacos tradicionales y acelerar la llegada a la clínica de nuevos tratamientos para personas con demencia por EA y deterioro cognitivo leve.

El panel internacional de expertos que participó en la evaluación de 2018 aplicó el mismo enfoque que en el proceso de selección anterior de 2012. Se nominó un total de cinco compuestos o clases de compuestos para su posterior consideración por el panel. Estos compuestos eran inhibidores de la ECA, fármacos antivirales, fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FAME), fasudil y fenserina. Después de varias rondas de priorización, el panel llegó a un consenso claro de que los tres candidatos de mayor prioridad para la reutilización en la EA, el deterioro cognitivo leve y otras demencias eran fenserina, fasudil y medicamentos antivirales. Este protocolo está diseñado para evaluar la seguridad y tolerabilidad de la fenserina en comparación con donepezilo en un rango de dosis administradas durante un período de dosificación de 8 semanas en participantes con EA temprana o leve. También se evaluará la actividad farmacodinámica y farmacocinética de los dos fármacos para determinar las relaciones dosis-respuesta para identificar un rango de dosis apropiado para un estudio posterior de fase 2 de fenserina.

La fenserina se desarrolló inicialmente como un inhibidor de la acetilcolinesterasa (AChEI), pero existen varios mecanismos mediante los cuales la fenserina puede actuar sobre la pérdida neuronal y sináptica, una vía común clave evidente en la EA. Una serie de estudios preclínicos indican que la fenserina suprime la interleucina-1b, reduce la excitotoxicidad inducida por el glutamato, protege contra la toxicidad oxidativa, reduce los niveles de A-beta, mejora la viabilidad de las células precursoras neurales, eleva el factor neurotrófico neurotrófico derivado del cerebro e inhibe la proteína amiloide. Síntesis de proteínas precursoras beta. En el único ensayo controlado aleatorio (ECA) de fase 2 publicado, la fenserina (10-15 mg dos veces al día) confirió una mejora en la cognición en personas con EA que recibieron 12 semanas de la dosis más alta de fenserina. La seguridad y la tolerabilidad fueron muy buenas. La proporción de retiros debido a eventos adversos fue del 6% en el grupo de placebo y en los grupos de dosis más alta, lo que indica que probablemente no se alcanzó la dosis óptima para la mayoría de los pacientes. También hubo problemas metodológicos, lo que llevó a los autores a concluir que aún no se ha evaluado completamente todo el potencial de la fenserina para la EA.

Los efectos secundarios más comunes de la fenserina son los asociados con la inhibición de la colinesterasa, es decir, náuseas, vómitos y diarrea. El mejor predictor de los efectos gastrointestinales relacionados con la colinesterasa es el nivel de inhibición de la colinesterasa alcanzado, siendo el umbral terapéutico óptimo una inhibición del 50%. Dado que los ensayos clínicos completados con fenserina no seleccionaron pacientes basándose en la confirmación de biomarcadores de EA (lo que significa que una proporción considerable de participantes probablemente no tenían EA) y que la dosis máxima no provocó efectos secundarios y, por lo tanto, muchos participantes sí los tuvieron. Es probable que no alcance un nivel de dosis suficientemente alto, este estudio tiene como objetivo evaluar los efectos de una dosis máxima individualizada de fenserina tolerada con un nivel adecuado de inhibición de la AChE para determinar un rango de dosis apropiado para ensayos de eficacia posteriores.