Fenserin på Alzheimers behandlingshorisont, studie 1 (PATH-1)

Deltakerne vil bli randomisert i to grupper: en gruppe vil motta fenserin, og den andre vil motta donepezil. Fenseringruppen vil begynne med en dose på 5 mg to ganger daglig, og dosen økes gradvis annenhver uke som tolerert med en maksimal dose på 10 mg tre ganger daglig. Donepezil-gruppen vil starte med 5 mg én gang daglig, med mulighet for eskalering til 10 mg én gang daglig ved uke 4.

Studien er designet for å vare i 8 uker, med en planlagt total påmelding av 16 personer fra ulike sentre over hele Norge. Deltakerne vil komme tilbake for oppfølgingsbesøk annenhver uke, hvor det vil bli utført farmakodynamiske, farmakokinetiske og sikkerhetsvurderinger. Den endelige sikkerhetsoppfølgingen vil skje etter fullført dosering for de som fullfører studien. Tidlig avslutningsbesøk vil inkludere en omfattende sikkerhetsoppfølging for de som avbryter studien for tidlig.

Hovedmålet med denne studien er å vurdere effektene av fenserin sammenlignet med donepezil på eksosome biomarkører for celledød hos individer med tidlig eller mild AD. I tillegg har studien som mål å evaluere sikkerhets- og tolerabilitetsprofilen til fenserin ved stigende doser opptil 10 mg tre ganger daglig (QDS) sammenlignet med donepezil ved doser opptil 10 mg én gang daglig (OD). Videre har studien som mål å analysere steady-state blodnivåer av fenserin for å karakterisere og sammenligne dose-respons-forhold for farmakodynamiske utfall og viktige sikkerhetsvurderinger. Til slutt vil studien utforske endringer i spesifikke biomarkører for Alzheimers sykdom (AD) i cerebrospinalvæske (CSF) og blodplasma, samt vurdere fenserins potensielle kortsiktige effekter på kognisjon ved hjelp av FLAME Memory Composite og andre kognitive sub-tester.

Deltakerne vil bli registrert ved seks sentre over hele Norge. Studien vil også bli støttet av PROTECT-plattformen, som gjør det mulig å rekruttere personer over 50 år som har vist kognitiv tilbakegang, noe som gjør dem til egnede kandidater for denne studien.

Den forventede varigheten av deltakelse for hver pasient er 8 uker, med den samlede studien som forventes å være fullført innen 9 måneder, og utgjør en 6-måneders registreringsperiode etterfulgt av behandlingsfasen.

Studer populasjon og statistiske metoder

Totalt 16 deltakere forventes å bli registrert i denne dosevarierende studien. Den primære populasjonen for analyse vil være en modifisert intent-to-treat-gruppe, inkludert alle deltakere som mottok minst én dose studiemedisin og ga minst én oppfølgingseksosomprøve.

Denne studien vil gi kritiske data om de farmakodynamiske og farmakokinetiske profilene til fenserin, som vil lede fremtidig forskning og potensielle terapeutiske strategier for tidlig til mild AD.

Bakgrunn

I 2018, og parallelt med gjennomføringen av ELAD-studien som evaluerte liraglutid (et etablert medikament for type 2-diabetes) for dets nevrobeskyttende effekter hos personer med mild til moderat AD, startet vi en ny utvelgelsesprosess for å identifisere ytterligere medikamentkandidater for rehabilitering. -formål ved AD, MCI og andre former for demens. Gjenbruk av medikamenter, definert som "anvendelsen av etablerte legemiddelforbindelser til nye terapeutiske indikasjoner," tilbyr en vei til legemiddelutvikling som er tilgjengelig for akademiske institusjoner, regjerings- og forskningsrådsprogrammer, og veldedige organisasjoner og ideelle organisasjoner, som komplementerer arbeidet av farmasøytiske og bioteknologiske selskaper. Gjenbruk av et eksisterende legemiddel tilbyr en attraktiv måte å forbedre tradisjonell legemiddelutvikling og akselerere nye behandlinger for personer med AD demens og MCI inn i klinikken.

Det internasjonale ekspertpanelet som deltok i 2018-vurderingen brukte samme tilnærming som i den tidligere utvelgelsesprosessen i 2012. Totalt fem forbindelser eller klasser av forbindelser ble nominert for videre vurdering av panelet. Disse forbindelsene var ACE-hemmere, antivirale legemidler, sykdomsmodifiserende antireumatiske legemidler (DMARDs), fasudil og fenserin. Etter flere prioriteringsrunder kom panelet til en klar enighet om at de tre høyest prioriterte kandidatene for gjenbruk ved AD, MCI og andre demenssykdommer var fenserin, fasudil og antivirale legemidler. Denne protokollen er utviklet for å vurdere sikkerheten og toleransen til fenserin sammenlignet med donepezil på tvers av en rekke doser administrert over en 8-ukers doseringsperiode hos deltakere med tidlig eller mild AD. Den farmakodynamiske og farmakokinetiske aktiviteten til de to legemidlene vil også bli evaluert for å bestemme dose-respons-forhold for å identifisere et passende doseområde for en påfølgende fase 2-studie av fenserin.

Phenserin ble opprinnelig utviklet som en acetylkolinesterasehemmer (AChEI), men det er flere mekanismer som phenserin kan virke på nevronalt og synaptisk tap, en viktig vanlig vei som er tydelig i AD. En rekke prekliniske studier indikerer at fenserin undertrykker interleukin-1b, reduserer glutamatindusert eksitotoksisitet, beskytter mot oksidativ toksisitet, reduserer A-beta-nivåer, forbedrer nevrale forløpercellers levedyktighet, øker nevrotrofisk hjerneavledet nevrotrofisk faktor og hemmer amyloid- beta-forløperproteinsyntese. I den eneste publiserte fase 2 randomiserte kontrollerte studien (RCT) ga fenserin (10-15 mg b.i.d.) forbedring i kognisjon hos personer med AD som fikk 12 uker med den høyere dosen fenserin. Sikkerhet og toleranse var veldig bra. Andelen seponeringer på grunn av bivirkninger var 6 % i placebo-armen og de høyeste dosegruppene, noe som indikerer at den optimale dosen sannsynligvis ikke ble oppnådd for de fleste pasientene. Det var også metodiske problemer, noe som fikk forfatterne til å konkludere med at det fulle potensialet til fenserin for AD ennå ikke er fullstendig evaluert.

De vanligste bivirkningene av fenserin er de som er assosiert med kolinesterasehemming, dvs. kvalme, oppkast og diaré. Den beste prediktoren for kolinesterase-koblede gastrointestinale effekter er nivået av kolinesterasehemming som oppnås, med den optimale terapeutiske terskelen på 50 % hemming. Gitt at de fullførte kliniske studiene med fenserin ikke valgte pasienter basert på biomarkørbekreftelse av AD (som betyr at en betydelig andel av deltakerne sannsynligvis ikke hadde AD), og at den maksimale dosen ikke førte til bivirkninger, og derfor gjorde mange deltakere det. ikke sannsynligvis oppnå et tilstrekkelig høyt dosenivå, har denne studien som mål å evaluere effekten av en individualisert maksimal tolerert fenserindose med tilstrekkelig nivå av AChE-hemming for å bestemme et passende doseområde for påfølgende effektforsøk.