Fenserin på Alzheimers behandlingshorisont, studie 1 (PATH-1)

Deltagarna kommer att randomiseras i två grupper: en grupp kommer att få fenserin och den andra kommer att få donepezil. Fenseringruppen kommer att börja med en dos på 5 mg två gånger dagligen, där dosen gradvis ökas varannan vecka som tolereras med en maximal dos på 10 mg tre gånger dagligen. Donepezilgruppen kommer att börja med 5 mg en gång dagligen, med möjlighet till upptrappning till 10 mg en gång dagligen vid vecka 4.

Studien är utformad för att pågå i 8 veckor, med en planerad total registrering av 16 individer från olika centra över hela Norge. Deltagarna kommer att återkomma för uppföljningsbesök varannan vecka, under vilka farmakodynamiska, farmakokinetiska och säkerhetsbedömningar kommer att genomföras. Den slutliga säkerhetsuppföljningen kommer att ske efter avslutad dosering för dem som slutför studien. Tidiga avslutningsbesök kommer att innehålla en omfattande säkerhetsuppföljning för dem som avbryter studien i förtid.

Det primära syftet med denna studie är att bedöma effekterna av fenserin jämfört med donepezil på exosombiomarkörer för celldöd hos individer med tidig eller mild AD. Dessutom syftar studien till att utvärdera säkerhets- och tolerabilitetsprofilen för fenserin vid stigande doser upp till 10 mg tre gånger dagligen (QDS) jämfört med donepezil vid doser upp till 10 mg en gång dagligen (OD). Dessutom syftar studien till att analysera steady-state blodnivåer av fenserin för att karakterisera och jämföra dos-responssamband för farmakodynamiska resultat och viktiga säkerhetsbedömningar. Slutligen kommer studien att utforska förändringar i specifika biomarkörer för Alzheimers sjukdom (AD) i cerebrospinalvätska (CSF) och blodplasma, samt bedöma fenserins potentiella kortsiktiga effekter på kognition med hjälp av FLAME Memory Composite och andra kognitiva deltester.

Deltagarna kommer att registreras vid sex centra över hela Norge. Studien kommer också att stödjas av PROTECT-plattformen, som möjliggör rekrytering av personer över 50 år som har visat kognitiv försämring, vilket gör dem till lämpliga kandidater för denna studie.

Den förväntade varaktigheten av deltagande för varje patient är 8 veckor, med den övergripande studien som förväntas vara avslutad inom 9 månader, vilket motsvarar en 6-månaders inskrivningsperiod följt av behandlingsfasen.

Studera befolkning och statistiska metoder

Totalt 16 deltagare förväntas inkluderas i denna dosvarierande studie. Den primära populationen för analys kommer att vara en modifierad intention-to-treat-grupp, inklusive alla deltagare som fått minst en dos av studiemedicin och tillhandahållit minst ett uppföljande exosomprov.

Denna studie kommer att ge kritiska data om de farmakodynamiska och farmakokinetiska profilerna för fenserin, vilket kommer att vägleda framtida forskning och potentiella terapeutiska strategier för tidig till mild AD.

Bakgrund

Under 2018, och parallellt med genomförandet av ELAD-studien som utvärderade liraglutid (ett etablerat läkemedel för typ 2-diabetes) för dess neuroprotektiva effekter hos personer med mild till måttlig AD, inledde vi en ny urvalsprocess för att identifiera ytterligare läkemedelskandidater för rehabilitering. -syfte vid AD, MCI och andra former av demens. Återanvändning av läkemedel, definierat som "tillämpningen av etablerade läkemedelssubstanser på nya terapeutiska indikationer", erbjuder en väg till läkemedelsutveckling som är tillgänglig för akademiska institutioner, statliga och forskningsrådsprogram samt välgörenhetsorganisationer och ideella organisationer, som kompletterar arbetet läkemedels- och bioteknikföretag. Att återanvända ett befintligt läkemedel erbjuder ett attraktivt sätt att förbättra traditionell läkemedelsutveckling och påskynda nya behandlingar för personer med AD demens och MCI till kliniken.

Den internationella expertpanelen som deltog i 2018 års utvärdering tillämpade samma tillvägagångssätt som i den tidigare urvalsprocessen 2012. Totalt fem föreningar eller klasser av föreningar nominerades för ytterligare övervägande av panelen. Dessa föreningar var ACE-hämmare, antivirala läkemedel, sjukdomsmodifierande antireumatiska läkemedel (DMARDs), fasudil och fenserin. Efter flera prioriteringsrundor kom panelen till en tydlig konsensus om att de tre högst prioriterade kandidaterna för återanvändning vid AD, MCI och andra demenssjukdomar var fenserin, fasudil och antivirala läkemedel. Detta protokoll är utformat för att bedöma säkerheten och tolerabiliteten av fenserin jämfört med donepezil över en rad doser som administreras under en 8-veckors doseringsperiod till deltagare med tidig eller mild AD. Den farmakodynamiska och farmakokinetiska aktiviteten hos de två läkemedlen kommer också att utvärderas för att fastställa dos-responssamband för att identifiera ett lämpligt dosintervall för en efterföljande fas 2-studie av fenserin.

Fenserin utvecklades ursprungligen som en acetylkolinesterashämmare (AChEI), men det finns flera mekanismer genom vilka fenserin kan verka på neuronal och synaptisk förlust, en viktig vanlig väg som är uppenbar vid AD. En rad prekliniska studier indikerar att fenserin undertrycker interleukin-1b, minskar glutamatinducerad excitotoxicitet, skyddar mot oxidativ toxicitet, minskar A-beta-nivåer, förbättrar neurala prekursorcellers livsduglighet, höjer neurotrofisk hjärnhärledd neurotrofisk faktor och hämmar amyloid- beta-prekursorproteinsyntes. I den enda publicerade randomiserade kontrollerade studien i fas 2 (RCT) gav fenserin (10-15 mg b.i.d.) förbättring av kognition hos personer med AD som fick den högre dosen fenserin i 12 veckor. Säkerhet och tolerabilitet var mycket bra. Andelen utsättningar på grund av biverkningar var 6 % i placeboarmen och de högsta dosgrupperna, vilket tyder på att den optimala dosen troligen inte uppnåddes för de flesta patienter. Det fanns också metodologiska problem, vilket fick författarna att dra slutsatsen att den fulla potentialen för fenserin för AD ännu inte har utvärderats fullt ut.

De vanligaste biverkningarna av fenserin är de som är förknippade med kolinesterashämning, d.v.s. illamående, kräkningar och diarré. Den bästa prediktorn för kolinesteraskopplade gastrointestinala effekter är nivån av kolinesterashämning som uppnås, med den optimala terapeutiska tröskeln är 50 % hämning. Med tanke på att de avslutade kliniska prövningarna med fenserin inte valde ut patienter baserat på biomarkörsbekräftelse av AD (vilket innebär att en betydande del av deltagarna sannolikt inte hade AD), och att den maximala dosen inte ledde till biverkningar och därför gjorde många deltagare inte sannolikt uppnå en tillräckligt hög dosnivå, syftar denna studie till att utvärdera effekterna av en individualiserad maximalt tolererad fenserindos med adekvat nivå av AChE-hämning för att bestämma ett lämpligt dosintervall för efterföljande effektprövningar.