Фензерин на горизонте лечения болезни Альцгеймера, исследование 1 (PATH-1)

Участники будут рандомизированы на две группы: одна группа получит фензерин, а другая — донепезил. Группа фенсерина начнется с дозы 5 мг два раза в день, с постепенным увеличением дозы каждые две недели в зависимости от переносимости до максимальной дозы 10 мг три раза в день. Группа донепезила будет начинаться с дозы 5 мг один раз в день с возможностью повышения до 10 мг один раз в день на 4-й неделе.

Исследование рассчитано на 8 недель, в нем планируется принять участие 16 человек из различных центров по всей Норвегии. Участники будут возвращаться для последующих визитов каждые две недели, в течение которых будут проводиться фармакодинамические, фармакокинетические оценки и оценки безопасности. Окончательное наблюдение за безопасностью будет происходить после завершения дозирования тех, кто завершит исследование. Визиты по досрочному прекращению участия будут включать комплексное наблюдение за безопасностью тех, кто преждевременно прекращает участие в исследовании.

Основная цель этого исследования — оценить влияние фенсерина по сравнению с донепезилом на экзосомные биомаркеры гибели клеток у людей с ранней или легкой формой БА. Кроме того, исследование направлено на оценку профиля безопасности и переносимости фенсерина в возрастающих дозах до 10 мг три раза в день (QDS) по сравнению с донепезилом в дозах до 10 мг один раз в день (ОД). Кроме того, исследование направлено на анализ стабильных уровней фензерина в крови, чтобы охарактеризовать и сравнить зависимость «доза-реакция» для фармакодинамических результатов и ключевых оценок безопасности. Наконец, в исследовании будут изучены изменения конкретных биомаркеров болезни Альцгеймера (БА) в спинномозговой жидкости (СМЖ) и плазме крови, а также оценены потенциальные краткосрочные эффекты фенсерина на когнитивные функции с использованием FLAME Memory Composite и других когнитивных подтестов.

Участники будут зачислены в шесть центров по всей Норвегии. Исследование также будет поддерживаться платформой PROTECT, которая позволяет набирать людей старше 50 лет, у которых наблюдается снижение когнитивных функций, что делает их подходящими кандидатами для этого исследования.

Ожидаемая продолжительность участия каждого пациента составляет 8 недель, при этом общее исследование будет завершено в течение 9 месяцев, что составляет 6-месячный период участия, за которым следует этап лечения.

Популяция исследования и статистические методы

Ожидается, что в этом исследовании по подбору доз примут участие в общей сложности 16 участников. Первичной популяцией для анализа будет модифицированная группа, назначенная на лечение, включающая всех участников, которые получили хотя бы одну дозу исследуемого лекарства и предоставили хотя бы один образец экзосом для последующего наблюдения.

Это исследование предоставит важные данные о фармакодинамических и фармакокинетических профилях фензерина, которые будут определять будущие исследования и потенциальные терапевтические стратегии для лечения болезни Альцгеймера на ранней и легкой стадии.

Фон

В 2018 году, параллельно с проведением исследования ELAD, в котором оценивалось нейропротекторное действие лираглутида (признанного препарата для лечения диабета 2 типа) у людей с легкой и умеренной формой АД, мы инициировали новый процесс отбора для выявления дополнительных кандидатов на лекарства для повторного лечения. -назначение при AD, MCI и других формах деменции. Перепрофилирование лекарств, определяемое как «применение известных лекарственных соединений к новым терапевтическим показаниям», открывает путь к разработке лекарств, который доступен академическим учреждениям, программам правительства и исследовательских советов, а также благотворительным и некоммерческим организациям, дополняя работу. фармацевтических и биотехнологических компаний. Перепрофилирование существующего препарата предлагает привлекательный способ улучшить разработку традиционных лекарств и ускорить внедрение новых методов лечения людей с AD-деменцией и MCI в клинику.

Международная группа экспертов, участвовавшая в оценке 2018 года, применила тот же подход, что и в процессе отбора ранее в 2012 году. Всего на дальнейшее рассмотрение комиссией было номинировано пять соединений или классов соединений. Этими соединениями были ингибиторы АПФ, противовирусные препараты, противоревматические препараты, модифицирующие заболевание (DMARD), фасудил и фенсерин. После нескольких раундов определения приоритетов комиссия пришла к четкому консенсусу, что тремя наиболее приоритетными кандидатами для повторного использования при БА, МКИ и других деменциях являются фенсерин, фасудил и противовирусные препараты. Этот протокол предназначен для оценки безопасности и переносимости фензерина по сравнению с донепезилом в диапазоне доз, вводимых в течение 8-недельного периода лечения у участников с ранней или легкой формой AD. Фармакодинамическая и фармакокинетическая активность двух препаратов также будет оценена для определения зависимости «доза-реакция» и определения подходящего диапазона доз для последующего исследования фензерина фазы 2.

Первоначально фенсерин был разработан как ингибитор ацетилхолинэстеразы (АХЭИ), но существует несколько механизмов, с помощью которых фензерин может воздействовать на потерю нейронов и синапсов, ключевой общий путь, наблюдаемый при БА. Ряд доклинических исследований показывает, что фенсерин подавляет интерлейкин-1b, снижает эксайтотоксичность, вызванную глутаматом, защищает от окислительной токсичности, снижает уровни А-бета, улучшает жизнеспособность нервных клеток-предшественников, повышает уровень нейротрофического нейротрофического фактора головного мозга и ингибирует амилоидный фактор. синтез белка-предшественника бета. В единственном опубликованном рандомизированном контролируемом исследовании (РКИ) фазы 2 фенсерин (10–15 мг два раза в день) способствовал улучшению когнитивных функций у людей с БА, получавших в течение 12 недель более высокую дозу фензерина. Безопасность и переносимость были очень хорошими. Доля случаев прекращения лечения из-за побочных эффектов составила 6% в группе плацебо и в группах с самой высокой дозой, что указывает на то, что оптимальная доза, вероятно, не была достигнута для большинства пациентов. Имелись также методологические проблемы, побудившие авторов прийти к выводу, что полный потенциал фензерина при БА еще не полностью оценен.

Наиболее распространенными побочными эффектами фензерина являются побочные эффекты, связанные с ингибированием холинэстеразы, то есть тошнота, рвота и диарея. Лучшим предиктором желудочно-кишечных эффектов, связанных с холинэстеразой, является достигнутый уровень ингибирования холинэстеразы, при этом оптимальный терапевтический порог составляет 50% ингибирования. Учитывая, что в завершенных клинических исследованиях фенсерина не отбирались пациенты на основании биомаркерного подтверждения АД (это означает, что у значительной части участников, вероятно, не было АД), и что максимальная доза не приводила к побочным эффектам, и, таким образом, многие участники маловероятно, что будет достигнут достаточно высокий уровень дозы, это исследование направлено на оценку эффектов индивидуальной максимально переносимой дозы фенсерина с адекватным уровнем ингибирования АХЭ, чтобы определить соответствующий диапазон доз для последующих исследований эффективности.