Fenseriini Alzheimerin taudin hoitohorisontissa, tutkimus 1 (PATH-1)

Osallistujat satunnaistetaan kahteen ryhmään: yksi ryhmä saa fenseriiniä ja toinen donepetsiiliä. Fenseriiniryhmä aloitetaan annoksella 5 mg kahdesti vuorokaudessa, ja annosta nostetaan asteittain kahden viikon välein siedetyn enimmäisannoksen ollessa 10 mg kolme kertaa vuorokaudessa. Donepetsiiliryhmä aloittaa annoksella 5 mg kerran vuorokaudessa, ja se on mahdollista nostaa 10 mg:aan kerran vuorokaudessa viikolla 4.

Tutkimus on suunniteltu kestäväksi 8 viikkoa, ja siihen on suunniteltu yhteensä 16 henkilöä eri keskuksista eri puolilla Norjaa. Osallistujat palaavat kahden viikon välein seurantakäynneille, joiden aikana suoritetaan farmakodynaamiset, farmakokineettiset ja turvallisuusarvioinnit. Lopullinen turvallisuusseuranta suoritetaan tutkimuksen suorittaneiden annostelun päätyttyä. Varhaiset lopetuskäynnit sisältävät kattavan turvallisuusseurannan niille, jotka lopettavat tutkimuksen ennenaikaisesti.

Tämän tutkimuksen ensisijaisena tavoitteena on arvioida fenseriinin vaikutuksia donepetsiiliin verrattuna solukuoleman eksosomibiomarkkereihin yksilöillä, joilla on varhainen tai lievä AD. Lisäksi tutkimuksessa pyritään arvioimaan fenseriinin turvallisuus- ja siedettävyysprofiilia nousevilla annoksilla 10 mg:aan kolme kertaa vuorokaudessa (QDS) verrattuna donepetsiiliin enintään 10 mg:n kerran vuorokaudessa (OD). Lisäksi tutkimuksen tavoitteena on analysoida fenseriinin vakaan tilan pitoisuuksia veressä, jotta voidaan karakterisoida ja vertailla annos-vaste-suhteita farmakodynaamisten tulosten ja tärkeimpien turvallisuusarvioiden osalta. Lopuksi tutkimuksessa tutkitaan muutoksia Alzheimerin taudin (AD) spesifisissä biomarkkereissa aivo-selkäydinnesteessä (CSF) ja veriplasmassa sekä arvioidaan fenseriinin mahdollisia lyhytaikaisia ​​vaikutuksia kognitioon käyttämällä FLAME Memory Compositea ja muita kognitiivisia osatestejä.

Osallistujat ilmoittautuvat kuudessa keskuksessa eri puolilla Norjaa. Tutkimusta tukee myös PROTECT-alusta, joka mahdollistaa yli 50-vuotiaiden henkilöiden, jotka ovat osoittaneet kognitiivisen heikkenemisen, rekrytoinnin, mikä tekee heistä sopivia ehdokkaita tähän tutkimukseen.

Kunkin potilaan arvioitu osallistumisaika on 8 viikkoa, ja kokonaistutkimuksen odotetaan valmistuvan 9 kuukauden kuluessa, mikä vastaa 6 kuukauden ilmoittautumisjaksoa, jota seuraa hoitovaihe.

Tutkimuspopulaatio ja tilastolliset menetelmät

Yhteensä 16 osallistujaa odotetaan osallistuvan tähän annosvälitutkimukseen. Ensisijainen analyysipopulaatio on modifioitu hoitoaikeinen ryhmä, johon kuuluvat kaikki osallistujat, jotka saivat vähintään yhden annoksen tutkimuslääkitystä ja toimittivat vähintään yhden seuranta-eksosominäytteen.

Tämä tutkimus tarjoaa kriittistä tietoa fenseriinin farmakodynaamisista ja farmakokineettisistä profiileista, mikä ohjaa tulevaa tutkimusta ja mahdollisia hoitostrategioita varhaisesta lievään AD:hen.

Tausta

Vuonna 2018 ja rinnakkain ELAD-tutkimuksen kanssa, jossa arvioitiin liraglutidin (vakiintunut lääke tyypin 2 diabeteksen hoitoon) sen hermostoa suojaavia vaikutuksia lievästä tai kohtalaisesta AD:sta kärsivillä ihmisillä, aloitimme uuden valintaprosessin tunnistaaksemme uusia lääkekandidaatteja. -tarkoituksena AD, MCI ja muut dementian muodot. Lääkkeiden uudelleenkäyttö, joka määritellään "vakiintuneiden lääkeyhdisteiden soveltamiseksi uusiin terapeuttisiin käyttöaiheisiin", tarjoaa reitin lääkekehitykseen, joka on akateemisten laitosten, hallitusten ja tutkimusneuvostojen ohjelmien sekä hyväntekeväisyysjärjestöjen ja voittoa tavoittelemattomien järjestöjen käytettävissä ja täydentää työtä. lääke- ja bioteknologiayritysten Olemassa olevan lääkkeen uudelleenkäyttö tarjoaa houkuttelevan tavan tehostaa perinteistä lääkekehitystä ja nopeuttaa uusia hoitoja AD-dementiaa ja MCI:tä sairastaville potilaille klinikalle.

Vuoden 2018 arviointiin osallistunut kansainvälinen asiantuntijapaneeli sovelsi samaa lähestymistapaa kuin aikaisemmassa 2012 valintaprosessissa. Kaikkiaan viisi yhdistettä tai yhdisteluokkaa nimettiin paneelin jatkokäsittelyyn. Nämä yhdisteet olivat ACE:n estäjiä, viruslääkkeitä, sairautta modifioivia reumalääkkeitä (DMARD), fasudiilia ja fenseriiniä. Useiden priorisointikierrosten jälkeen paneeli pääsi selkeään yksimielisyyteen siitä, että kolme tärkeintä ehdokasta AD:n, MCI:n ja muiden dementioiden uudelleenkäyttöön olivat fenseriini, fasudili ja viruslääkkeet. Tämä protokolla on suunniteltu arvioimaan fenseriinin turvallisuutta ja siedettävyyttä verrattuna donepetsiiliin eri annoksilla 8 viikon annostelujakson aikana osallistujille, joilla on varhainen tai lievä AD. Näiden kahden lääkkeen farmakodynaaminen ja farmakokineettinen aktiivisuus arvioidaan myös annos-vaste-suhteiden määrittämiseksi sopivan annosalueen tunnistamiseksi myöhempää fenseriinin vaiheen 2 tutkimukseen.

Fenseriini kehitettiin alun perin asetyylikoliiniesteraasi-inhibiittoriksi (AChEI), mutta on olemassa useita mekanismeja, joilla fenseriini voi vaikuttaa hermosolujen ja synaptisten häviämiseen, mikä on AD:n keskeinen yhteinen reitti. Useat prekliiniset tutkimukset osoittavat, että fenseriini suppressoi interleukiini-1b:tä, vähentää glutamaatin aiheuttamaa eksitotoksisuutta, suojaa oksidatiiviselta toksisuudelta, alentaa A-beeta-tasoja, parantaa hermoston esiastesolujen elinkelpoisuutta, nostaa neurotrofista aivoista peräisin olevaa neurotrofista tekijää ja estää amyloidin muodostumista. beeta-prekursoriproteiinisynteesi. Ainoassa julkaistussa vaiheen 2 satunnaistetussa kontrolloidussa tutkimuksessa (RCT) fenseriini (10-15 mg b.i.d.) paransi kognitiokykyä AD-potilailla, jotka saivat 12 viikon ajan suurempaa fenseriiniannosta. Turvallisuus ja siedettävyys olivat erittäin hyviä. Haittavaikutuksista johtuvien keskeytysten osuus oli 6 % lumelääkeryhmässä ja suurimman annoksen ryhmissä, mikä osoittaa, että optimaalista annosta ei todennäköisesti saavutettu useimmille potilaille. Oli myös metodologisia ongelmia, jotka saivat kirjoittajat päättelemään, että fenseriinin täyttä potentiaalia AD:lle ei ole vielä täysin arvioitu.

Yleisimmät fenseriinin sivuvaikutukset ovat ne, jotka liittyvät koliiniesteraasin estoon, eli pahoinvointi, oksentelu ja ripuli. Paras koliiniesteraasiin liittyvien maha-suolikanavan vaikutusten ennustaja on saavutettu koliiniesteraasin eston taso, jolloin optimaalinen terapeuttinen kynnys on 50 %:n esto. Ottaen huomioon, että fenseriinillä tehdyt kliiniset tutkimukset eivät valinneet potilaita AD:n biomarkkerivarmistuksen perusteella (mikä tarkoittaa, että huomattavalla osalla osallistujista ei todennäköisesti ollut AD) ja että enimmäisannos ei johtanut sivuvaikutuksiin, joten monet osallistujat tekivät niin. ei todennäköisesti saavuteta riittävän korkeaa annostasoa, tämän tutkimuksen tavoitteena on arvioida yksilöllisen suurimman siedetyn fenseriiniannoksen ja riittävän AChE-eston vaikutukset sopivan annosalueen määrittämiseksi myöhempää tehoa varten koettelemuksia.