Phenserin auf dem Horizont der Alzheimer-Behandlung, Studie 1 (PATH-1)

Die Teilnehmer werden in zwei Gruppen randomisiert: Eine Gruppe erhält Phenserin und die andere erhält Donepezil. Die Phenserin-Gruppe beginnt mit einer Dosierung von 5 mg zweimal täglich, wobei die Dosis je nach Verträglichkeit alle zwei Wochen schrittweise erhöht wird, wobei die Höchstdosis dreimal täglich 10 mg beträgt. Die Donepezil-Gruppe beginnt mit 5 mg einmal täglich, mit der Möglichkeit einer Steigerung auf 10 mg einmal täglich in Woche 4.

Die Studie ist auf eine Dauer von 8 Wochen ausgelegt und umfasst insgesamt 16 Personen aus verschiedenen Zentren in ganz Norwegen. Die Teilnehmer kehren alle zwei Wochen zu Nachuntersuchungen zurück, bei denen pharmakodynamische, pharmakokinetische und Sicherheitsbewertungen durchgeführt werden. Die abschließende Sicherheitskontrolle erfolgt nach Abschluss der Dosierung für diejenigen, die die Studie abschließen. Besuche bei vorzeitigem Abbruch umfassen eine umfassende Sicherheitsnachsorge für diejenigen, die die Studie vorzeitig abbrechen.

Das Hauptziel dieser Studie besteht darin, die Auswirkungen von Phenserin im Vergleich zu Donepezil auf Exosomen-Biomarker des Zelltods bei Personen mit früher oder leichter AD zu bewerten. Darüber hinaus zielt die Studie darauf ab, das Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil von Phenserin bei steigenden Dosen bis zu 10 mg dreimal täglich (QDS) im Vergleich zu Donepezil bei Dosen bis zu 10 mg einmal täglich (OD) zu bewerten. Darüber hinaus zielt die Studie darauf ab, die Blutspiegel von Phenserin im Steady-State zu analysieren, um Dosis-Wirkungs-Beziehungen für pharmakodynamische Ergebnisse und wichtige Sicherheitsbewertungen zu charakterisieren und zu vergleichen. Schließlich werden in der Studie Veränderungen spezifischer Biomarker der Alzheimer-Krankheit (AD) in der Liquor cerebrospinalis (CSF) und im Blutplasma untersucht und die möglichen kurzfristigen Auswirkungen von Phenserin auf die Kognition mithilfe des FLAME Memory Composite und anderer kognitiver Untertests bewertet.

Die Teilnehmer werden in sechs Zentren in ganz Norwegen eingeschrieben. Die Studie wird auch von der PROTECT-Plattform unterstützt, die die Rekrutierung von Personen über 50 Jahren ermöglicht, die einen kognitiven Rückgang gezeigt haben, was sie zu geeigneten Kandidaten für diese Studie macht.

Die voraussichtliche Dauer der Teilnahme für jeden Patienten beträgt 8 Wochen, wobei die Gesamtstudie voraussichtlich innerhalb von 9 Monaten abgeschlossen sein wird, was einem 6-monatigen Einschreibungszeitraum gefolgt von der Behandlungsphase entspricht.

Studienpopulation und statistische Methoden

Es wird erwartet, dass insgesamt 16 Teilnehmer an dieser Dosisfindungsstudie teilnehmen. Die primäre Population für die Analyse wird eine modifizierte Intent-to-Treat-Gruppe sein, einschließlich aller Teilnehmer, die mindestens eine Dosis der Studienmedikation erhalten und mindestens eine Folge-Exosomenprobe bereitgestellt haben.

Diese Studie wird wichtige Daten zu den pharmakodynamischen und pharmakokinetischen Profilen von Phenserin liefern, die künftige Forschung und mögliche Therapiestrategien für frühe bis leichte AD leiten werden.

Hintergrund

Im Jahr 2018 und parallel zur Durchführung der ELAD-Studie, in der Liraglutid (ein etabliertes Medikament gegen Typ-2-Diabetes) auf seine neuroprotektiven Wirkungen bei Menschen mit leichter bis mittelschwerer AD untersucht wurde, haben wir ein neues Auswahlverfahren eingeleitet, um weitere Medikamentenkandidaten für die Behandlung von Typ-2-Diabetes zu identifizieren -Zielgerichtet bei AD, MCI und anderen Formen der Demenz. Die Wiederverwendung von Arzneimitteln, definiert als „die Anwendung etablierter Arzneimittelverbindungen auf neue therapeutische Indikationen“, bietet einen Weg zur Arzneimittelentwicklung, der akademischen Institutionen, Regierungs- und Forschungsratsprogrammen sowie Wohltätigkeitsorganisationen und gemeinnützigen Organisationen zugänglich ist und die Arbeit ergänzt von Pharma- und Biotechnologieunternehmen. Die Neuverwendung eines vorhandenen Arzneimittels bietet eine attraktive Möglichkeit, die traditionelle Arzneimittelentwicklung zu verbessern und die Einführung neuer Behandlungen für Menschen mit AD-Demenz und MCI in der Klinik zu beschleunigen.

Das internationale Expertengremium, das an der Bewertung 2018 teilnahm, verfolgte den gleichen Ansatz wie im früheren Auswahlverfahren 2012. Insgesamt wurden fünf Verbindungen bzw. Verbindungsklassen zur weiteren Prüfung durch das Gremium nominiert. Bei diesen Verbindungen handelte es sich um ACE-Hemmer, antivirale Medikamente, krankheitsmodifizierende Antirheumatika (DMARDs), Fasudil und Phenserin. Nach mehreren Priorisierungsrunden kam das Gremium zu einem klaren Konsens darüber, dass die drei Kandidaten mit der höchsten Priorität für eine Umwidmung bei AD, MCI und anderen Demenzerkrankungen Phenserin, Fasudil und antivirale Medikamente sind. Dieses Protokoll dient dazu, die Sicherheit und Verträglichkeit von Phenserin im Vergleich zu Donepezil über eine Reihe von Dosen zu bewerten, die über einen Dosierungszeitraum von 8 Wochen bei Teilnehmern mit früher oder leichter AD verabreicht werden. Die pharmakodynamische und pharmakokinetische Aktivität der beiden Medikamente wird ebenfalls bewertet, um Dosis-Wirkungs-Beziehungen zu bestimmen und einen geeigneten Dosisbereich für eine nachfolgende Phase-2-Studie mit Phenserin zu ermitteln.

Phenserin wurde ursprünglich als Acetylcholinesterase-Hemmer (AChEI) entwickelt, es gibt jedoch mehrere Mechanismen, durch die Phenserin auf den neuronalen und synaptischen Verlust einwirken kann, ein wichtiger gemeinsamer Weg, der bei AD auftritt. Eine Reihe präklinischer Studien weist darauf hin, dass Phenserin Interleukin-1b unterdrückt, die Glutamat-induzierte Exzitotoxizität reduziert, vor oxidativer Toxizität schützt, den A-Beta-Spiegel senkt, die Lebensfähigkeit neuronaler Vorläuferzellen verbessert, den neurotrophen, aus dem Gehirn stammenden neurotrophen Faktor erhöht und Amyloid-Antikörper hemmt. Beta-Vorläuferproteinsynthese. In der einzigen veröffentlichten randomisierten kontrollierten Phase-2-Studie (RCT) führte Phenserin (10-15 mg zweimal täglich) zu einer Verbesserung der Kognition bei Menschen mit AD, die 12 Wochen lang die höhere Dosis Phenserin erhielten. Sicherheit und Verträglichkeit waren sehr gut. Der Anteil der Abbrüche aufgrund unerwünschter Ereignisse betrug im Placebo-Arm und in den Gruppen mit der höchsten Dosis 6 %, was darauf hindeutet, dass die optimale Dosis für die meisten Patienten wahrscheinlich nicht erreicht wurde. Es gab auch methodische Probleme, die die Autoren zu dem Schluss führten, dass das volle Potenzial von Phenserin bei AD noch nicht vollständig untersucht wurde.

Die häufigsten Nebenwirkungen von Phenserin sind solche, die mit der Hemmung der Cholinesterase einhergehen, d. h. Übelkeit, Erbrechen und Durchfall. Der beste Prädiktor für Cholinesterase-bedingte gastrointestinale Wirkungen ist das Ausmaß der erreichten Cholinesterase-Hemmung, wobei die optimale therapeutische Schwelle bei 50 % Hemmung liegt. Angesichts der Tatsache, dass die Patienten in den abgeschlossenen klinischen Studien mit Phenserin nicht auf der Grundlage einer Biomarker-Bestätigung von AD ausgewählt wurden (was bedeutet, dass ein beträchtlicher Teil der Teilnehmer wahrscheinlich nicht an AD litt) und dass die maximale Dosis nicht zu Nebenwirkungen führte, was bei vielen Teilnehmern der Fall war Wenn es unwahrscheinlich ist, dass eine ausreichend hohe Dosis erreicht wird, zielt diese Studie darauf ab, die Auswirkungen einer individuellen maximal verträglichen Phenserindosis mit einem ausreichenden Grad an AChE-Hemmung zu bewerten, um einen geeigneten Dosisbereich für nachfolgende Wirksamkeitsstudien zu bestimmen.