Phenserine na horizontu léčby Alzheimerovy choroby, studie 1 (PATH-1)

Účastníci budou náhodně rozděleni do dvou skupin: jedna skupina dostane fenserin a druhá donepezil. Fenserinová skupina bude začínat dávkou 5 mg dvakrát denně, přičemž dávka se bude postupně zvyšovat každé dva týdny podle tolerance s maximální dávkou 10 mg třikrát denně. Skupina s donepezilem bude začínat dávkou 5 mg jednou denně s možností zvýšení na 10 mg jednou denně ve 4. týdnu.

Studie je navržena tak, aby trvala 8 týdnů, s plánovaným celkovým počtem 16 jedinců z různých center po celém Norsku. Účastníci se budou vracet na následné návštěvy každé dva týdny, během kterých budou prováděna farmakodynamická, farmakokinetická a bezpečnostní hodnocení. Ke konečnému sledování bezpečnosti dojde po dokončení dávkování u těch, kteří dokončí studii. Návštěvy předčasného ukončení budou zahrnovat komplexní bezpečnostní sledování pro ty, kteří předčasně ukončí studii.

Primárním cílem této studie je posoudit účinky fenserinu ve srovnání s donepezilem na exosomové biomarkery buněčné smrti u jedinců s časnou nebo mírnou AD. Kromě toho je cílem studie vyhodnotit profil bezpečnosti a snášenlivosti fenserinu ve vzestupných dávkách až 10 mg třikrát denně (QDS) ve srovnání s donepezilem v dávkách až 10 mg jednou denně (OD). Kromě toho je cílem studie analyzovat ustálené hladiny fenserinu v krvi za účelem charakterizace a porovnání vztahů mezi dávkou a odezvou pro farmakodynamické výsledky a klíčová hodnocení bezpečnosti. Nakonec studie prozkoumá změny specifických biomarkerů Alzheimerovy choroby (AD) v mozkomíšním moku (CSF) a krevní plazmě a také zhodnotí potenciální krátkodobé účinky fenserinu na kognici pomocí FLAME Memory Composite a dalších kognitivních dílčích testů.

Účastníci budou zapsáni v šesti centrech po celém Norsku. Studie bude podpořena také platformou PROTECT, která umožňuje nábor jedinců starších 50 let, kteří prokázali pokles kognitivních funkcí, a jsou tak vhodnými kandidáty pro tuto studii.

Předpokládaná délka účasti každého pacienta je 8 týdnů, přičemž se očekává, že celková studie bude dokončena do 9 měsíců, což představuje 6měsíční období zařazování následované léčebnou fází.

Studijní populace a statistické metody

Očekává se, že do této studie dávkování se zapíše celkem 16 účastníků. Primární populací pro analýzu bude modifikovaná skupina s úmyslem léčit, včetně všech účastníků, kteří dostali alespoň jednu dávku studijního léku a poskytli alespoň jeden následný vzorek exozomu.

Tato studie poskytne kritické údaje o farmakodynamických a farmakokinetických profilech fenserinu, které budou vodítkem pro budoucí výzkum a potenciální terapeutické strategie pro časnou až mírnou AD.

Pozadí

V roce 2018 a souběžně s prováděním studie ELAD, která hodnotila liraglutid (zavedený lék na diabetes 2. typu) z hlediska jeho neuroprotektivních účinků u lidí s mírnou až středně závažnou AD, jsme zahájili nový výběrový proces, abychom identifikovali další kandidáty na léčbu. -účelnost při AD, MCI a dalších formách demence. Změna účelu léčiva, definovaná jako „aplikace zavedených léčivých sloučenin na nové terapeutické indikace“, nabízí cestu k vývoji léčiv, která je přístupná akademickým institucím, vládním programům a programům výzkumných rad, charitativním a neziskovým organizacím a doplňuje práci. farmaceutických a biotechnologických společností. Přepracování stávajícího léku nabízí atraktivní způsob, jak zlepšit vývoj tradičních léků a urychlit novou léčbu pro lidi s AD demencí a MCI na kliniku.

Mezinárodní panel odborníků, který se účastnil hodnocení v roce 2018, uplatnil stejný přístup jako v předchozím výběrovém řízení v roce 2012. K dalšímu posouzení porotou bylo navrženo celkem pět sloučenin nebo tříd sloučenin. Tyto sloučeniny byly ACE inhibitory, antivirotika, chorobu modifikující antirevmatická léčiva (DMARD), fasudil a fenserin. Po několika kolech stanovení priorit došel panel k jasné shodě, že třemi nejvyššími prioritními kandidáty pro přepracování u AD, MCI a dalších demencí byly fenserin, fasudil a antivirotika. Tento protokol je navržen tak, aby vyhodnotil bezpečnost a snášenlivost fenserinu ve srovnání s donepezilem v celém rozsahu dávek podávaných během 8týdenního dávkovacího období u účastníků s časnou nebo mírnou AD. Farmakodynamická a farmakokinetická aktivita těchto dvou léčiv bude také hodnocena, aby se určil vztah mezi dávkou a odezvou, aby se identifikoval vhodný rozsah dávek pro následnou studii fáze 2 fenserinu.

Phenserin byl původně vyvinut jako inhibitor acetylcholinesterázy (AChEI), ale existuje několik mechanismů, kterými může fenserin působit na neuronální a synaptickou ztrátu, což je klíčová běžná cesta evidentní u AD. Řada předklinických studií ukazuje, že fenserin potlačuje interleukin-1b, snižuje excitotoxicitu vyvolanou glutamátem, chrání před oxidativní toxicitou, snižuje hladiny A-beta, zlepšuje životaschopnost nervových prekurzorových buněk, zvyšuje neurotrofický neurotrofický faktor odvozený z mozku a inhibuje amyloidní syntéza beta prekurzorových proteinů. V jediné publikované randomizované kontrolované studii fáze 2 (RCT) fenserin (10-15 mg b.i.d.) propůjčil zlepšení kognice u lidí s AD, kteří dostávali 12 týdnů vyšší dávku fenserinu. Bezpečnost a snášenlivost byly velmi dobré. Podíl vysazení z důvodu nežádoucích účinků byl 6 % ve skupině s placebem a ve skupinách s nejvyšší dávkou, což ukazuje, že u většiny pacientů pravděpodobně nebylo dosaženo optimální dávky. Vyskytly se také metodologické problémy, které vedly autory k závěru, že plný potenciál fenserinu pro AD ještě nebyl plně vyhodnocen.

Nejběžnější vedlejší účinky fenserinu jsou ty, které jsou spojené s inhibicí cholinesterázy, tj. nevolnost, zvracení a průjem. Nejlepším prediktorem gastrointestinálních účinků spojených s cholinesterázou je dosažená úroveň inhibice cholinesterázy, přičemž optimálním terapeutickým prahem je 50% inhibice. Vzhledem k tomu, že dokončené klinické studie s fenserinem nevybíraly pacienty na základě potvrzení biomarkerů AD (což znamená, že značná část účastníků pravděpodobně neměla AD), a že maximální dávka nevedla k vedlejším účinkům, a tak mnoho účastníků ano Pokud pravděpodobně nedosáhnete dostatečně vysoké úrovně dávky, tato studie si klade za cíl vyhodnotit účinky individualizované maximální tolerované dávky fenserinu s adekvátní úrovní inhibice AChE pro stanovení vhodného rozmezí dávek pro následné studie účinnosti.