Fenserine over de behandelingshorizon van Alzheimer, onderzoek 1 (PATH-1)

Deelnemers worden gerandomiseerd in twee groepen: de ene groep krijgt fenserine en de andere krijgt donepezil. De fenserinegroep zal beginnen met een dosering van tweemaal daags 5 mg, waarbij de dosis elke twee weken geleidelijk wordt verhoogd, indien dit wordt verdragen, met een maximale dosis van driemaal daags 10 mg. De donepezilgroep zal beginnen met 5 mg eenmaal daags, met de mogelijkheid van escalatie naar 10 mg eenmaal daags in week 4.

Het onderzoek is ontworpen om acht weken te duren, met een geplande totale inschrijving van 16 personen uit verschillende centra in Noorwegen. Deelnemers komen elke twee weken terug voor vervolgbezoeken, waarbij farmacodynamische, farmacokinetische en veiligheidsbeoordelingen zullen worden uitgevoerd. De laatste veiligheidsfollow-up zal plaatsvinden na voltooiing van de dosering voor degenen die het onderzoek voltooien. Bezoeken voor vroegtijdige beëindiging omvatten een uitgebreide veiligheidsfollow-up voor degenen die de studie voortijdig stopzetten.

Het primaire doel van deze studie is om de effecten van fenserine in vergelijking met donepezil op exosome biomarkers voor celdood te beoordelen bij personen met vroege of milde AD. Bovendien heeft de studie tot doel het veiligheids- en verdraagbaarheidsprofiel van fenserine bij oplopende doses tot 10 mg driemaal daags (QDS) te evalueren in vergelijking met donepezil bij doses tot 10 mg eenmaal daags (OD). Bovendien heeft de studie tot doel de steady-state bloedspiegels van fenserine te analyseren om dosis-responsrelaties voor farmacodynamische uitkomsten en belangrijke veiligheidsbeoordelingen te karakteriseren en te vergelijken. Ten slotte zal de studie veranderingen in specifieke biomarkers van de ziekte van Alzheimer (AD) in hersenvocht en bloedplasma onderzoeken, evenals de potentiële kortetermijneffecten van fenserine op de cognitie beoordelen met behulp van de FLAME Memory Composite en andere cognitieve subtests.

Deelnemers worden ingeschreven in zes centra in Noorwegen. Het onderzoek zal ook worden ondersteund door het PROTECT-platform, dat de rekrutering van personen ouder dan 50 jaar mogelijk maakt die cognitieve achteruitgang hebben aangetoond, waardoor ze geschikte kandidaten voor dit onderzoek worden.

De verwachte deelnameduur voor elke patiënt is 8 weken, waarbij het totale onderzoek naar verwachting binnen 9 maanden zal worden afgerond, wat neerkomt op een inschrijvingsperiode van 6 maanden, gevolgd door de behandelingsfase.

Bestudeer populatie en statistische methoden

Er wordt verwacht dat in totaal 16 deelnemers zullen deelnemen aan dit dosisbereikonderzoek. De primaire populatie voor analyse zal een aangepaste intent-to-treat-groep zijn, inclusief alle deelnemers die ten minste één dosis onderzoeksmedicatie hebben gekregen en ten minste één vervolgexosoommonster hebben verstrekt.

Deze studie zal kritische gegevens opleveren over de farmacodynamische en farmacokinetische profielen van fenserine, die als leidraad zullen dienen voor toekomstig onderzoek en potentiële therapeutische strategieën voor vroege tot milde AD.

Achtergrond

In 2018, en parallel met de uitvoering van de ELAD-studie waarin liraglutide (een gevestigd medicijn voor type 2-diabetes) werd beoordeeld op zijn neuroprotectieve effecten bij mensen met milde tot matige AD, zijn we een nieuw selectieproces gestart om aanvullende kandidaat-geneesmiddelen voor heronderzoek te identificeren. -doelstelling bij AD, MCI en andere vormen van dementie. Herbestemming van medicijnen, gedefinieerd als ‘de toepassing van gevestigde medicijnverbindingen op nieuwe therapeutische indicaties’, biedt een route naar medicijnontwikkeling die toegankelijk is voor academische instellingen, overheids- en onderzoeksraadprogramma’s, liefdadigheidsinstellingen en non-profitorganisaties, als aanvulling op het werk van farmaceutische en biotechnologiebedrijven. Het herbestemmen van een bestaand medicijn biedt een aantrekkelijke manier om de traditionele medicijnontwikkeling te verbeteren en nieuwe behandelingen voor mensen met AD-dementie en MCI sneller in de kliniek te krijgen.

Het internationale expertpanel dat aan de beoordeling van 2018 deelnam, hanteerde dezelfde aanpak als bij het eerdere selectieproces van 2012. In totaal werden vijf verbindingen of klassen van verbindingen genomineerd voor verdere overweging door het panel. Deze verbindingen waren ACE-remmers, antivirale geneesmiddelen, ziektemodificerende antireumatische geneesmiddelen (DMARD's), fasudil en fenserine. Na verschillende prioriteitenrondes kwam het panel tot een duidelijke consensus dat de drie kandidaten met de hoogste prioriteit voor herbestemming bij AD, MCI en andere vormen van dementie fenserine, fasudil en antivirale geneesmiddelen waren. Dit protocol is bedoeld om de veiligheid en verdraagbaarheid van fenserine te beoordelen in vergelijking met donepezil over een reeks doses toegediend gedurende een doseringsperiode van 8 weken bij deelnemers met vroege of milde AD. De farmacodynamische en farmacokinetische activiteit van de twee geneesmiddelen zal ook worden geëvalueerd om de dosis-responsrelaties te bepalen om een ​​geschikt dosisbereik te identificeren voor een daaropvolgende fase 2-studie van fenserine.

Fenserine werd aanvankelijk ontwikkeld als een acetylcholinesteraseremmer (AChEI), maar er zijn verschillende mechanismen waarmee fenserine kan inwerken op neuronaal en synaptisch verlies, een belangrijke gemeenschappelijke route die duidelijk zichtbaar is bij AD. Een reeks preklinische onderzoeken geeft aan dat fenserine interleukine-1b onderdrukt, de door glutamaat geïnduceerde excitotoxiciteit vermindert, beschermt tegen oxidatieve toxiciteit, de A-bèta-niveaus verlaagt, de levensvatbaarheid van de neurale precursorcellen verbetert, de neurotrofe, van de hersenen afgeleide neurotrofe factor verhoogt en de amyloïd-remmers remt. bèta-precursoreiwitsynthese. In de enige gepubliceerde fase 2 gerandomiseerde gecontroleerde studie (RCT) zorgde fenserine (10-15 mg tweemaal daags) voor een verbetering van de cognitie bij mensen met AD die 12 weken lang de hogere dosis fenserine kregen. De veiligheid en verdraagbaarheid waren zeer goed. Het percentage stopzettingen als gevolg van bijwerkingen was 6% in de placebo-arm en de groepen met de hoogste dosis, wat aangeeft dat de optimale dosis waarschijnlijk niet werd bereikt voor de meeste patiënten. Er waren ook methodologische problemen, wat de auteurs ertoe bracht te concluderen dat het volledige potentieel van fenserine voor AD nog niet volledig is geëvalueerd.

De meest voorkomende bijwerkingen van fenserine zijn die welke verband houden met cholinesteraseremming, d.w.z. misselijkheid, braken en diarree. De beste voorspeller van cholinesterase-gerelateerde gastro-intestinale effecten is het bereikte niveau van cholinesterase-remming, waarbij de optimale therapeutische drempel 50% remming is. Gezien het feit dat de voltooide klinische onderzoeken met fenserine geen patiënten selecteerden op basis van biomarkerbevestiging van AD (wat betekent dat een aanzienlijk deel van de deelnemers waarschijnlijk geen AD had), en dat de maximale dosis niet tot bijwerkingen leidde en dus veel deelnemers dat wel deden Omdat het dosisniveau waarschijnlijk niet voldoende hoog is, heeft dit onderzoek tot doel de effecten te evalueren van een geïndividualiseerde maximaal getolereerde dosis fenserine met een adequaat niveau van AChE-remming om een ​​geschikt dosisbereik te bepalen voor daaropvolgende werkzaamheidsonderzoeken.