Fenseryna na horyzoncie leczenia choroby Alzheimera, badanie 1 (PATH-1)

Uczestnicy zostaną losowo podzieleni na dwie grupy: jedna grupa otrzyma fenserynę, a druga Donepezil. Grupa fenseryny rozpocznie leczenie od dawki 5 mg dwa razy na dobę, przy czym dawka będzie stopniowo zwiększana co dwa tygodnie w miarę tolerancji, aż do maksymalnej dawki 10 mg trzy razy na dobę. Leczenie grupądonepezil rozpoczyna się od dawki 5 mg raz na dobę, z możliwością zwiększenia do 10 mg raz na dobę w 4. tygodniu.

Badanie zaplanowano na 8 tygodni i planuje się w sumie włączyć do niego 16 osób z różnych ośrodków z całej Norwegii. Uczestnicy będą wracać na wizyty kontrolne co dwa tygodnie, podczas których przeprowadzana będzie ocena farmakodynamiczna, farmakokinetyczna i bezpieczeństwa. W przypadku osób, które ukończą badanie, ostateczna kontrola bezpieczeństwa zostanie przeprowadzona po zakończeniu dawkowania. Wizyty przedwcześnie kończące będą obejmować kompleksową kontrolę bezpieczeństwa w przypadku osób, które przedwcześnie przerwały badanie.

Głównym celem tego badania jest ocena wpływu fenseryny w porównaniu z Donepezilem na egzosomalne biomarkery śmierci komórek u osób z wczesną lub łagodną chorobą Alzheimera. Ponadto badanie ma na celu ocenę profilu bezpieczeństwa i tolerancji fenseryny w rosnących dawkach do 10 mg trzy razy na dobę (QDS) w porównaniu z Donepezilem w dawkach do 10 mg raz na dobę (OD). Ponadto badanie ma na celu analizę poziomów fenseryny we krwi w stanie stacjonarnym, aby scharakteryzować i porównać zależności dawka-odpowiedź pod kątem wyników farmakodynamicznych i kluczowych ocen bezpieczeństwa. Wreszcie w badaniu zbadane zostaną zmiany w określonych biomarkerach choroby Alzheimera (AD) w płynie mózgowo-rdzeniowym (CSF) i osoczu krwi, a także oceniony zostanie potencjalny krótkoterminowy wpływ fenseryny na funkcje poznawcze za pomocą kompozytu pamięci FLAME i innych podtestów poznawczych.

Uczestnicy zostaną zapisani do sześciu ośrodków w całej Norwegii. Badanie będzie także wspierane przez platformę PROTECT, która umożliwia rekrutację osób powyżej 50. roku życia, u których stwierdzono pogorszenie funkcji poznawczych, co czyni je odpowiednimi kandydatami do tego badania.

Przewidywany czas trwania udziału każdego pacjenta wynosi 8 tygodni, przy czym oczekuje się, że całe badanie zakończy się w ciągu 9 miesięcy, co obejmuje 6-miesięczny okres rekrutacji, po którym następuje faza leczenia.

Badanie populacji i metody statystyczne

Oczekuje się, że do tego badania dotyczącego ustalania dawki zostanie włączonych ogółem 16 uczestników. Podstawową populacją do analizy będzie zmodyfikowana grupa zamiar leczenia, obejmująca wszystkich uczestników, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę badanego leku i dostarczyli co najmniej jedną kontrolną próbkę egzosomu.

Badanie to dostarczy kluczowych danych na temat profili farmakodynamicznych i farmakokinetycznych fenseryny, które posłużą jako wytyczne dla przyszłych badań i potencjalnych strategii terapeutycznych w przypadku wczesnej i łagodnej choroby Alzheimera.

Tło

W 2018 roku, równolegle z prowadzeniem badania ELAD, w którym oceniano liraglutyd (uznany lek stosowany w cukrzycy typu 2) pod kątem jego działania neuroprotekcyjnego u osób z łagodną do umiarkowanej chorobą Alzheimera, rozpoczęliśmy nowy proces selekcji w celu zidentyfikowania dodatkowych kandydatów na leki do ponownego leczenia. -przeznaczenie w AD, MCI i innych formach demencji. Zmiana przeznaczenia leku, zdefiniowana jako „zastosowanie ustalonych składników leku do nowych wskazań terapeutycznych”, oferuje drogę do opracowania leku dostępną dla instytucji akademickich, programów rządowych i rad ds. badań, a także organizacji charytatywnych i organizacji non-profit, uzupełniając prace firm farmaceutycznych i biotechnologicznych. Zmiana przeznaczenia istniejącego leku oferuje atrakcyjny sposób usprawnienia opracowywania tradycyjnych leków i przyspieszenia wprowadzenia nowych metod leczenia osób z otępieniem spowodowanym AD i MCI do zastosowań klinicznych.

Międzynarodowy panel ekspertów, który uczestniczył w ocenie w 2018 r., zastosował to samo podejście, co we wcześniejszej procedurze selekcji w 2012 r. W sumie panel nominował do dalszego rozpatrzenia pięć związków lub klas związków. Związkami tymi były inhibitory ACE, leki przeciwwirusowe, leki przeciwreumatyczne modyfikujące przebieg choroby (DMARD), fasudil i fenseryna. Po kilku rundach ustalania priorytetów panel doszedł do jasnego konsensusu, że trzema kandydatami o najwyższym priorytecie do zmiany przeznaczenia w leczeniu AD, MCI i innych demencji są fenseryna, fasudil i leki przeciwwirusowe. Protokół ten ma na celu ocenę bezpieczeństwa i tolerancji fenseryny w porównaniu z Donepezilem w zakresie dawek podawanych w ciągu 8-tygodniowego okresu dawkowania u uczestników z wczesną lub łagodną chorobą Alzheimera. Aktywność farmakodynamiczna i farmakokinetyczna obu leków zostanie również oceniona w celu określenia zależności dawka-odpowiedź w celu określenia odpowiedniego zakresu dawek dla kolejnego badania fazy 2 dotyczącego fenseryny.

Fenserynę początkowo opracowano jako inhibitor acetylocholinoesterazy (AChEI), ale istnieje kilka mechanizmów, dzięki którym fenseryna może działać na utratę neuronów i synaps, kluczową wspólną ścieżkę widoczną w AD. Szereg badań przedklinicznych wskazuje, że fenseryna hamuje interleukinę-1b, zmniejsza ekscytotoksyczność wywołaną glutaminianem, chroni przed toksycznością oksydacyjną, zmniejsza poziomy A-beta, poprawia żywotność neuronalnych komórek prekursorowych, podnosi poziom neurotroficznego czynnika neurotroficznego pochodzenia mózgowego i hamuje aktywność amyloidu synteza białek prekursorowych beta. W jedynym opublikowanym randomizowanym, kontrolowanym badaniu fazy 2 (RCT) fenseryna (10–15 mg dwa razy na dobę) powodowała poprawę funkcji poznawczych u osób z AD, które otrzymywały przez 12 tygodni wyższą dawkę fenseryny. Bezpieczeństwo i tolerancja były bardzo dobre. Odsetek wycofań z powodu działań niepożądanych wyniósł 6% w grupie otrzymującej placebo i w grupach otrzymujących najwyższą dawkę, co wskazuje, że w przypadku większości pacjentów prawdopodobnie nie osiągnięto optymalnej dawki. Wystąpiły także problemy metodologiczne, co skłoniło autorów do wniosku, że pełny potencjał fenseryny w leczeniu choroby Alzheimera nie został jeszcze w pełni oceniony.

Najczęstsze skutki uboczne fenseryny to te związane z hamowaniem cholinoesterazy, tj. nudności, wymioty i biegunka. Najlepszym predyktorem wpływu cholinoesterazy na układ żołądkowo-jelitowy jest osiągnięty poziom hamowania cholinoesterazy, przy optymalnym progu terapeutycznym wynoszącym 50% hamowania. Biorąc pod uwagę, że w zakończonych badaniach klinicznych z fenseryną nie wybrano pacjentów w oparciu o potwierdzenie AD za pomocą biomarkerów (co oznacza, że ​​znaczna część uczestników prawdopodobnie nie cierpiała na AD) oraz że maksymalna dawka nie powodowała skutków ubocznych, w związku z czym wielu uczestników tak prawdopodobnie nie osiągnie wystarczająco wysokiego poziomu dawki, badanie to ma na celu ocenę skutków zindywidualizowanej maksymalnej tolerowanej dawki fenseryny przy odpowiednim poziomie hamowania AChE w celu określenia odpowiedniego zakresu dawek do kolejnych badań skuteczności.