Fenserina no Horizonte de Tratamento do Alzheimer, Estudo 1 (PATH-1)

Os participantes serão randomizados em dois grupos: um grupo receberá fenserina e o outro receberá donepezil. O grupo fenserina começará com uma dosagem de 5 mg duas vezes ao dia, sendo a dose aumentada gradualmente a cada duas semanas conforme tolerado, com uma dose máxima de 10 mg três vezes ao dia. O grupo do donepezil começará com 5 mg uma vez ao dia, com possibilidade de aumento para 10 mg uma vez ao dia na semana 4.

O estudo foi projetado para durar 8 semanas, com uma inscrição total planejada de 16 indivíduos de vários centros da Noruega. Os participantes retornarão para visitas de acompanhamento a cada duas semanas, durante as quais serão realizadas avaliações farmacodinâmicas, farmacocinéticas e de segurança. O acompanhamento final de segurança ocorrerá após a conclusão da dosagem para aqueles que concluírem o estudo. As visitas de término antecipado incluirão um acompanhamento de segurança abrangente para aqueles que interromperem o estudo prematuramente.

O objetivo principal deste estudo é avaliar os efeitos da fenserina em comparação com o donepezil em biomarcadores exossomos de morte celular em indivíduos com DA precoce ou leve. Além disso, o estudo visa avaliar o perfil de segurança e tolerabilidade da fenserina em doses crescentes de até 10 mg três vezes ao dia (QDS) em comparação com o donepezil em doses de até 10 mg uma vez ao dia (OD). Além disso, o estudo visa analisar os níveis sanguíneos de fenserina no estado estacionário para caracterizar e comparar as relações dose-resposta para resultados farmacodinâmicos e avaliações de segurança importantes. Finalmente, o estudo irá explorar mudanças em biomarcadores específicos da doença de Alzheimer (DA) no líquido cefalorraquidiano (LCR) e no plasma sanguíneo, bem como avaliar os potenciais efeitos de curto prazo da fenserina na cognição usando o FLAME Memory Composite e outros subtestes cognitivos.

Os participantes serão inscritos em seis centros na Noruega. O estudo será também apoiado pela plataforma PROTECT, que permite o recrutamento de indivíduos com mais de 50 anos que tenham demonstrado declínio cognitivo, tornando-os candidatos adequados para este estudo.

A duração prevista de participação para cada paciente é de 8 semanas, com expectativa de conclusão do estudo geral em 9 meses, representando um período de inscrição de 6 meses seguido pela fase de tratamento.

População do Estudo e Métodos Estatísticos

Espera-se que um total de 16 participantes estejam inscritos neste estudo de variação de dose. A população primária para análise será um grupo modificado com intenção de tratar, incluindo todos os participantes que receberam pelo menos uma dose da medicação do estudo e forneceram pelo menos uma amostra de exossomo de acompanhamento.

Este estudo fornecerá dados críticos sobre os perfis farmacodinâmicos e farmacocinéticos da fenserina, que orientarão pesquisas futuras e possíveis estratégias terapêuticas para DA precoce a leve.

Fundo

Em 2018, e paralelamente à realização do estudo ELAD que avaliou o liraglutido (um medicamento estabelecido para a diabetes tipo 2) quanto aos seus efeitos neuroprotetores em pessoas com DA ligeira a moderada, iniciamos um novo processo de seleção para identificar candidatos adicionais a medicamentos para re. -propósito em AD, MCI e outras formas de demência. O reaproveitamento de medicamentos, definido como "a aplicação de compostos de medicamentos estabelecidos a novas indicações terapêuticas", oferece um caminho para o desenvolvimento de medicamentos que é acessível a instituições acadêmicas, programas governamentais e de conselhos de pesquisa, e instituições de caridade e organizações sem fins lucrativos, complementando o trabalho de empresas farmacêuticas e de biotecnologia. A reaproveitamento de um medicamento existente oferece uma forma atraente de melhorar o desenvolvimento de medicamentos tradicionais e acelerar a entrada na clínica de novos tratamentos para pessoas com demência de DA e DCL.

O painel de especialistas internacionais que participou na avaliação de 2018 aplicou a mesma abordagem do processo de seleção anterior de 2012. Um total de cinco compostos ou classes de compostos foram nomeados para consideração adicional pelo painel. Esses compostos eram inibidores da ECA, medicamentos antivirais, medicamentos antirreumáticos modificadores da doença (DMARDs), fasudil e fenserina. Após várias rondas de priorização, o painel chegou a um consenso claro de que os três candidatos de maior prioridade para reaproveitamento na DA, DCL e outras demências eram a fenserina, o fasudil e os medicamentos antivirais. Este protocolo foi desenvolvido para avaliar a segurança e tolerabilidade da fenserina em comparação com o donepezil em uma faixa de doses administradas durante um período de dosagem de 8 semanas em participantes com DA precoce ou leve. A atividade farmacodinâmica e farmacocinética dos dois medicamentos também será avaliada para determinar as relações dose-resposta para identificar um intervalo de dose apropriado para um estudo subsequente de Fase 2 da fenserina.

A fenserina foi inicialmente desenvolvida como um inibidor da acetilcolinesterase (AChEI), mas existem vários mecanismos pelos quais a fenserina pode atuar na perda neuronal e sináptica, uma via comum chave evidente na DA. Uma série de estudos pré-clínicos indicam que a fenserina suprime a interleucina-1b, reduz a excitotoxicidade induzida pelo glutamato, protege contra a toxicidade oxidativa, reduz os níveis de A-beta, melhora a viabilidade das células precursoras neurais, eleva o fator neurotrófico derivado do cérebro neurotrófico e inibe a amiloide- síntese de proteínas precursoras beta. No único ensaio clínico randomizado (ECR) de fase 2 publicado, a fenserina (10-15 mg duas vezes ao dia) conferiu melhora na cognição em pessoas com DA que receberam 12 semanas da dose mais alta de fenserina. A segurança e a tolerabilidade foram muito boas. A proporção de retiradas devido a eventos adversos foi de 6% no braço do placebo e nos grupos de dose mais elevada, indicando que a dose ideal provavelmente não foi alcançada para a maioria dos pacientes. Houve também problemas metodológicos, levando os autores a concluir que o potencial total da fenserina para a DA ainda não foi totalmente avaliado.

Os efeitos colaterais mais comuns da fenserina são aqueles associados à inibição da colinesterase, ou seja, náuseas, vômitos e diarreia. O melhor preditor dos efeitos gastrointestinais ligados à colinesterase é o nível de inibição da colinesterase alcançado, sendo o limiar terapêutico ideal uma inibição de 50%. Dado que os ensaios clínicos concluídos com fenserina não selecionaram pacientes com base na confirmação de biomarcadores de DA (o que significa que uma proporção considerável de participantes provavelmente não tinha DA) e que a dose máxima não levou a efeitos colaterais e, portanto, muitos participantes não tiveram provavelmente não atingirá um nível de dose suficientemente alto, este estudo visa avaliar os efeitos de uma dose máxima individualizada de fenserina tolerada com nível adequado de inibição de AChE para determinar um intervalo de dose apropriado para ensaios de eficácia subsequentes.