Phenserin på Alzheimers behandlingshorisont, undersøgelse 1 (PATH-1)

Deltagerne vil blive randomiseret i to grupper: Den ene gruppe vil modtage phenserin, og den anden vil modtage donepezil. Phenseringruppen begynder med en dosis på 5 mg to gange dagligt, hvor dosis gradvist øges hver anden uge som tolereret med en maksimal dosis på 10 mg tre gange dagligt. Donepezil-gruppen starter med 5 mg én gang dagligt, med mulighed for eskalering til 10 mg én gang dagligt i uge 4.

Undersøgelsen er designet til at vare 8 uger med en planlagt samlet tilmelding af 16 personer fra forskellige centre i hele Norge. Deltagerne vil vende tilbage til opfølgningsbesøg hver anden uge, hvor der vil blive udført farmakodynamiske, farmakokinetiske og sikkerhedsvurderinger. Den endelige sikkerhedsopfølgning vil finde sted efter afslutningen af ​​doseringen for dem, der fuldfører undersøgelsen. Tidlige afslutningsbesøg vil omfatte en omfattende sikkerhedsopfølgning for dem, der afbryder undersøgelsen for tidligt.

Det primære formål med denne undersøgelse er at vurdere virkningerne af phenserin sammenlignet med donepezil på exosom biomarkører for celledød hos individer med tidlig eller mild AD. Derudover sigter studiet på at evaluere sikkerheds- og tolerabilitetsprofilen for phenserin ved stigende doser op til 10 mg tre gange dagligt (QDS) sammenlignet med donepezil ved doser op til 10 mg én gang dagligt (OD). Endvidere sigter undersøgelsen på at analysere steady-state blodniveauer af phenserin for at karakterisere og sammenligne dosis-respons-forhold for farmakodynamiske resultater og vigtige sikkerhedsvurderinger. Endelig vil undersøgelsen udforske ændringer i specifikke biomarkører for Alzheimers sygdom (AD) i cerebrospinalvæske (CSF) og blodplasma, samt vurdere phenserins potentielle kortsigtede virkninger på kognition ved hjælp af FLAME Memory Composite og andre kognitive sub-tests.

Deltagerne vil blive tilmeldt seks centre i hele Norge. Undersøgelsen vil også blive understøttet af PROTECT-platformen, som giver mulighed for rekruttering af personer over 50 år, som har udvist kognitiv tilbagegang, hvilket gør dem til egnede kandidater til denne undersøgelse.

Den forventede varighed af deltagelse for hver patient er 8 uger, hvor den samlede undersøgelse forventes at være afsluttet inden for 9 måneder, svarende til en 6-måneders tilmeldingsperiode efterfulgt af behandlingsfasen.

Undersøg befolkning og statistiske metoder

I alt 16 deltagere forventes at blive indskrevet i denne dosisvarierende undersøgelse. Den primære population til analyse vil være en modificeret intention-to-treat-gruppe, inklusive alle deltagere, som modtog mindst én dosis undersøgelsesmedicin og leverede mindst én opfølgende exosomprøve.

Denne undersøgelse vil give kritiske data om de farmakodynamiske og farmakokinetiske profiler af phenserin, som vil guide fremtidig forskning og potentielle terapeutiske strategier for tidlig til mild AD.

Baggrund

I 2018, og sideløbende med gennemførelsen af ​​ELAD-studiet, der evaluerede liraglutid (et etableret lægemiddel til type 2-diabetes) for dets neurobeskyttende virkninger hos mennesker med mild til moderat AD, indledte vi en ny udvælgelsesproces for at identificere yderligere lægemiddelkandidater til rehabilitering. -formål ved AD, MCI og andre former for demens. Genbrug af lægemidler, defineret som "anvendelsen af ​​etablerede lægemiddelforbindelser til nye terapeutiske indikationer," tilbyder en vej til lægemiddeludvikling, der er tilgængelig for akademiske institutioner, regerings- og forskningsrådsprogrammer og velgørende organisationer og ikke-for-profit-organisationer, der supplerer arbejdet af medicinal- og bioteknologivirksomheder. Genanvendelse af et eksisterende lægemiddel tilbyder en attraktiv måde at forbedre traditionel lægemiddeludvikling og fremskynde nye behandlinger for mennesker med AD demens og MCI ind i klinikken.

Det internationale ekspertpanel, der deltog i 2018-vurderingen, anvendte samme tilgang som i den tidligere udvælgelsesproces i 2012. I alt fem forbindelser eller klasser af forbindelser blev nomineret til yderligere overvejelse af panelet. Disse forbindelser var ACE-hæmmere, antivirale lægemidler, sygdomsmodificerende antirheumatiske lægemidler (DMARDs), fasudil og phenserin. Efter adskillige prioriteringsrunder kom panelet til en klar konsensus om, at de tre højest prioriterede kandidater til genanvendelse i AD, MCI og andre demenssygdomme var phenserin, fasudil og antivirale lægemidler. Denne protokol er designet til at vurdere sikkerheden og tolerabiliteten af ​​phenserin sammenlignet med donepezil på tværs af en række doser administreret over en 8-ugers doseringsperiode til deltagere med tidlig eller mild AD. Den farmakodynamiske og farmakokinetiske aktivitet af de to lægemidler vil også blive evalueret for at bestemme dosis-respons-forhold for at identificere et passende dosisinterval for et efterfølgende fase 2-studie af phenserin.

Phenserin blev oprindeligt udviklet som en acetylcholinesterasehæmmer (AChEI), men der er adskillige mekanismer, hvorved phenserin kan virke på neuronalt og synaptisk tab, en vigtig fælles vej, der er tydelig i AD. En række prækliniske undersøgelser indikerer, at phenserin undertrykker interleukin-1b, reducerer glutamat-induceret excitotoksicitet, beskytter mod oxidativ toksicitet, reducerer A-beta-niveauer, forbedrer neurale precursorcelles levedygtighed, hæver neurotrofisk hjerne-afledt neurotrofisk faktor og hæmmer amyloid- beta-precursor proteinsyntese. I det eneste publicerede fase 2 randomiserede kontrollerede forsøg (RCT) gav phenserin (10-15 mg b.i.d.) en forbedring i kognition hos personer med AD, der fik 12 ugers højere dosis phenserin. Sikkerhed og tolerabilitet var meget god. Andelen af ​​seponeringer på grund af bivirkninger var 6 % i placebo-armen og de højeste dosisgrupper, hvilket indikerer, at den optimale dosis sandsynligvis ikke blev opnået for de fleste patienter. Der var også metodiske problemer, hvilket fik forfatterne til at konkludere, at phenserins fulde potentiale for AD endnu ikke er blevet fuldt ud evalueret.

De mest almindelige bivirkninger af phenserin er dem, der er forbundet med kolinesterasehæmning, dvs. kvalme, opkastning og diarré. Den bedste forudsigelse for kolinesterase-forbundne gastrointestinale virkninger er niveauet af opnået kolinesterase-hæmning, hvor den optimale terapeutiske tærskel er 50 % hæmning. I betragtning af, at de afsluttede kliniske forsøg med phenserin ikke udvalgte patienter baseret på biomarkørbekræftelse af AD (hvilket betyder, at en betydelig del af deltagerne sandsynligvis ikke havde AD), og at den maksimale dosis ikke førte til bivirkninger, og at mange deltagere derfor gjorde det. ikke sandsynligvis opnå et tilstrækkeligt højt dosisniveau, har denne undersøgelse til formål at evaluere virkningerne af en individualiseret maksimalt tolereret phenserindosis med tilstrækkeligt niveau af AChE-hæmning for at bestemme et passende dosisområde for efterfølgende effektforsøg.