알츠하이머 치료 지평선에 대한 펜세린, 연구 1 (PATH-1)

참가자는 무작위로 두 그룹으로 나누어집니다. 한 그룹은 펜세린을 받고 다른 그룹은 도네페질을 받게 됩니다. 펜세린 투여군은 5mg을 1일 2회 투여로 시작하고, 내약성이 있는 한 2주마다 점차적으로 용량을 늘려 최대 10mg을 1일 3회 투여할 수 있습니다. 도네페질 투여군은 1일 1회 5mg으로 시작하며, 4주차에는 1일 1회 10mg으로 증량할 수 있습니다.

이 연구는 노르웨이 전역의 다양한 센터에서 총 16명이 등록하도록 계획되어 있으며 8주 동안 지속됩니다. 참가자들은 2주마다 후속 방문을 위해 다시 방문하게 되며, 이 기간 동안 약력학, 약동학 및 안전성 평가가 수행됩니다. 최종 안전성 추적조사는 연구를 완료한 사람들에 대한 투여 완료 후에 실시됩니다. 조기 종료 방문에는 연구를 조기에 중단한 환자에 대한 포괄적인 안전 후속 조치가 포함됩니다.

이 연구의 일차 목적은 초기 또는 경증 AD 환자의 세포 사멸에 대한 엑소좀 바이오마커에 대한 도네페질과 비교하여 펜세린의 효과를 평가하는 것입니다. 또한, 이 연구는 1일 1회 최대 10mg(OD)의 도네페질과 비교하여 1일 1회 최대 10mg(QDS)의 용량을 증가시키는 펜세린의 안전성 및 내약성 프로파일을 평가하는 것을 목표로 합니다. 또한, 이 연구는 약력학적 결과와 주요 안전성 평가에 대한 용량-반응 관계를 특성화하고 비교하기 위해 정상 상태의 혈중 펜세린 수치를 분석하는 것을 목표로 합니다. 마지막으로, 이 연구에서는 뇌척수액(CSF)과 혈장에서 알츠하이머병(AD)의 특정 바이오마커의 변화를 조사할 뿐만 아니라 FLAME Memory Composite 및 기타 인지 하위 테스트를 사용하여 인지에 대한 펜세린의 잠재적인 단기 효과를 평가할 것입니다.

참가자는 노르웨이 전역의 6개 센터에 등록됩니다. 이 연구는 또한 인지 저하를 보인 50세 이상의 개인을 모집하여 본 연구에 적합한 후보자로 만드는 PROTECT 플랫폼의 지원을 받을 것입니다.

각 환자의 예상 참여 기간은 8주이며, 전체 연구는 9개월 이내에 완료될 것으로 예상되며, 등록 기간은 6개월이고 이후 치료 단계가 이어집니다.

연구 모집단 및 통계 방법

총 16명의 참가자가 이 용량 범위 연구에 등록될 것으로 예상됩니다. 분석을 위한 1차 모집단은 최소 1회 용량의 연구 약물을 투여받고 최소 1회 후속 엑소좀 샘플을 제공한 모든 참가자를 포함하는 변형된 치료 의향 그룹이 될 것입니다.

이 연구는 펜세린의 약력학 및 약동학 프로필에 대한 중요한 데이터를 제공할 것이며, 이는 초기 및 경도 AD에 대한 향후 연구와 잠재적인 치료 전략을 안내할 것입니다.

배경

2018년에 경증~중등증 AD 환자의 신경 보호 효과에 대해 리라글루타이드(제2형 당뇨병에 대해 확립된 약물)를 평가한 ELAD 연구 수행과 병행하여 우리는 재치료에 대한 추가 약물 후보를 식별하기 위한 새로운 선택 프로세스를 시작했습니다. -AD, MCI 및 기타 형태의 치매에 사용됩니다. "확립된 약물 화합물을 새로운 치료 적응증에 적용"으로 정의되는 약물 용도 변경은 학술 기관, 정부 및 연구 위원회 프로그램, 자선 단체 및 비영리 단체가 접근할 수 있는 약물 개발 경로를 제공하여 작업을 보완합니다. 제약 및 생명 공학 회사의. 기존 약물의 용도를 변경하면 전통적인 약물 개발을 강화하고 AD 치매 및 MCI 환자를 위한 새로운 치료법의 임상 적용을 가속화하는 매력적인 방법을 제공합니다.

2018년 평가에 참여한 국제 전문가 패널은 2012년 초 선정 과정과 동일한 접근 방식을 적용했습니다. 패널은 총 5개의 화합물 또는 화합물 클래스를 추가 고려 대상으로 지정했습니다. 이러한 화합물은 ACE 억제제, 항바이러스제, 질병 수정 항류마티스제(DMARD), 파수딜 및 펜세린이었습니다. 여러 차례의 우선순위 결정을 통해 패널은 AD, MCI 및 기타 치매의 용도 변경을 위한 세 가지 최우선 후보가 펜세린, 파수딜 및 항바이러스제라는 명확한 합의에 도달했습니다. 이 프로토콜은 초기 또는 경증 AD 환자를 대상으로 8주 투여 기간 동안 투여된 다양한 용량에 걸쳐 도네페질과 비교하여 펜세린의 안전성과 내약성을 평가하기 위해 설계되었습니다. 또한 두 약물의 약력학 및 약동학 활성을 평가하여 용량-반응 관계를 결정하여 펜세린에 대한 후속 2상 연구를 위한 적절한 용량 범위를 식별할 것입니다.

펜세린은 처음에 아세틸콜린에스테라제 억제제(AChEI)로 개발되었지만 펜세린이 AD에서 나타나는 주요 공통 경로인 신경 및 시냅스 손실에 작용할 수 있는 몇 가지 메커니즘이 있습니다. 다양한 전임상 연구에 따르면 펜세린은 인터루킨-1b를 억제하고, 글루타메이트로 인한 흥분 독성을 감소시키고, 산화 독성으로부터 보호하고, A-베타 수치를 감소시키고, 신경 전구 세포 생존력을 향상시키고, 신경 영양성 뇌 유래 신경 영양 인자를 높이고, 아밀로이드-1b를 억제합니다. 베타 전구체 단백질 합성. 유일하게 발표된 2상 무작위 대조 시험(RCT)에서 펜세린(10~15mg b.i.d.)은 12주 동안 고용량의 펜세린을 투여받은 AD 환자의 인지 기능을 개선했습니다. 안전성과 내약성이 매우 좋았습니다. 이상반응으로 인한 중단 비율은 위약군과 최고 용량군에서 6%였으며, 이는 아마도 대부분의 환자에서 최적의 용량이 달성되지 않았음을 나타냅니다. 또한 방법론적인 문제가 있어 저자들은 AD에 대한 펜세린의 전체 잠재력이 아직 완전히 평가되지 않았다고 결론을 내렸습니다.

펜세린의 가장 흔한 부작용은 콜린에스테라제 억제와 관련된 부작용, 즉 메스꺼움, 구토 및 설사입니다. 콜린에스테라아제와 관련된 위장 효과를 가장 잘 예측하는 변수는 달성된 콜린에스테라아제 억제 수준이며, 최적의 치료 역치는 50% 억제입니다. 완료된 펜세린 임상시험에서는 AD의 바이오마커 확인(상당한 비율의 참가자가 AD에 걸리지 않았을 가능성이 있음)을 기반으로 환자를 선택하지 않았으며, 최대 용량이 부작용으로 이어지지 않아 많은 참가자가 선택했다는 점을 감안할 때 충분히 높은 용량 수준을 달성할 가능성이 없는 경우, 이 연구는 후속 효능 시험을 위한 적절한 용량 범위를 결정하기 위해 적절한 수준의 AChE 억제와 함께 개별화된 최대 허용 펜세린 용량의 효과를 평가하는 것을 목표로 합니다.