苯酚治疗阿尔茨海默病，研究 1 (PATH-1)

参与者将被随机分为两组：一组将接受芬瑟林，另一组将接受多奈哌齐。 芬瑟林组的起始剂量为 5 mg，每日两次，然后根据耐受情况每两周逐渐增加剂量，最大剂量为 10 mg，每日 3 次。 多奈哌齐组的起始剂量为每天一次 5 毫克，第 4 周可能会增加至每天一次 10 毫克。

该研究计划持续 8 周，计划总共招募来自挪威各地不同中心的 16 名受试者。 参与者将每两周回访一次，期间将进行药效学、药代动力学和安全性评估。 最终的安全性随访将在完成研究的受试者完成给药后进行。 提前终止访视将包括对提前终止研究的人进行全面的安全随访。

本研究的主要目的是评估芬瑟林与多奈哌齐相比对早期或轻度 AD 患者细胞死亡外泌体生物标志物的影响。 此外，该研究旨在评估芬瑟林在剂量递增至每日 3 次 (QDS) 至 10 毫克时与剂量至每日 10 毫克 (OD) 的多奈哌齐相比的安全性和耐受性。 此外，该研究旨在分析苯酚的稳态血液水平，以表征和比较药效结果和关键安全性评估的剂量反应关系。 最后，该研究将探索脑脊液 (CSF) 和血浆中阿尔茨海默病 (AD) 特定生物标志物的变化，并使用 FLAME 记忆综合测试和其他认知子测试评估苯酚对认知的潜在短期影响。

参与者将在挪威各地的六个中心注册。 该研究还将得到 PROTECT 平台的支持，该平台允许招募 50 岁以上、表现出认知能力下降的个体，使他们成为这项研究的合适人选。

每位患者的预期参与持续时间为 8 周，整个研究预计将在 9 个月内完成，包括 6 个月的入组期和随后的治疗阶段。

研究人群和统计方法

预计共有 16 名参与者参加这项剂量范围研究。 用于分析的主要人群将是经过修改的意向治疗组，包括接受至少一剂研究药物并提供至少一份后续外泌体样本的所有参与者。

这项研究将提供有关苯酚药效学和药代动力学特征的关键数据，这将指导未来的研究和早期至轻度 AD 的潜在治疗策略。

背景

2018 年，在进行 ELAD 研究评估利拉鲁肽（一种治疗 2 型糖尿病的既定药物）对轻度至中度 AD 患者的神经保护作用的同时，我们启动了一项新的筛选流程，以确定其他候选药物用于治疗-用于治疗 AD、MCI 和其他形式的痴呆症。 药物再利用被定义为“将已确定的药物化合物应用于新的治疗适应症”，为学术机构、政府和研究委员会项目、慈善机构和非营利组织提供了一条药物开发途径，补充了工作制药和生物技术公司。 重新利用现有药物提供了一种有吸引力的方式，可以增强传统药物的开发并加速针对 AD 痴呆和 MCI 患者的新疗法进入临床。

参与 2018 年评估的国际专家小组采用了与 2012 年初遴选过程相同的方法。 总共提名了五种化合物或五类化合物供专家组进一步审议。 这些化合物是 ACE 抑制剂、抗病毒药物、缓解疾病抗风湿药物 (DMARD)、法舒地尔和芬瑟林。 经过几轮优先排序后，专家组达成了明确的共识，即治疗 AD、MCI 和其他痴呆症的三种最优先候选药物是芬瑟林、法舒地尔和抗病毒药物。 该方案旨在评估早期或轻度 AD 参与者在 8 周给药期内服用的一系列剂量中苯酚与多奈哌齐的安全性和耐受性。 还将评估这两种药物的药效学和药代动力学活性，以确定剂量反应关系，从而为后续的苯酚二期研究确定合适的剂量范围。

Phenserine 最初是作为乙酰胆碱酯酶抑制剂 (AChEI) 开发的，但 Phenserine 可能通过多种机制作用于神经元和突触损失，这是 AD 中明显的关键常见途径。 一系列临床前研究表明，苯酚抑制白细胞介素 1b，降低谷氨酸诱导的兴奋性毒性，防止氧化毒性，降低 A-β 水平，提高神经前体细胞活力，提高神经营养性脑源性神经营养因子，并抑制淀粉样蛋白 - β前体蛋白合成。 在唯一发表的第 2 期随机对照试验 (RCT) 中，芬瑟林（10-15 毫克，每日两次）可改善接受 12 周较高剂量芬瑟林治疗的 AD 患者的认知能力。 安全性和耐受性非常好。 安慰剂组和最高剂量组中因不良事件而退出的比例为 6%，这表明大多数患者可能没有达到最佳剂量。 此外还存在方法学问题，促使作者得出结论，苯酚治疗 AD 的全部潜力尚未得到充分评估。

苯酚最常见的副作用是与胆碱酯酶抑制相关的副作用，即恶心、呕吐和腹泻。 胆碱酯酶相关胃肠道效应的最佳预测指标是胆碱酯酶抑制水平，最佳治疗阈值为 50% 抑制。 鉴于芬瑟林已完成的临床试验并未根据AD生物标志物确认来选择患者（这意味着相当一部分参与者可能没有患有AD），并且最大剂量不会导致副作用，因此许多参与者都这样做了由于不太可能达到足够高的剂量水平，本研究旨在评估个体化最大耐受芬瑟林剂量与足够水平的乙酰胆碱酯酶抑制的效果，以确定后续疗效试验的适当剂量范围。