La fenserina nell'orizzonte del trattamento dell'Alzheimer, studio 1 (PATH-1)

I partecipanti verranno randomizzati in due gruppi: un gruppo riceverà fenserina e l'altro riceverà donepezil. Il gruppo fenserina inizierà con un dosaggio di 5 mg due volte al giorno, aumentando gradualmente la dose ogni due settimane in base alla tolleranza con una dose massima di 10 mg tre volte al giorno. Il gruppo donepezil inizierà con 5 mg una volta al giorno, con la possibilità di aumentare fino a 10 mg una volta al giorno alla settimana 4.

Lo studio è progettato per durare 8 settimane, con un arruolamento totale pianificato di 16 individui provenienti da vari centri in tutta la Norvegia. I partecipanti torneranno per le visite di follow-up ogni due settimane, durante le quali verranno condotte valutazioni farmacodinamiche, farmacocinetiche e di sicurezza. Il follow-up finale sulla sicurezza avverrà dopo il completamento del dosaggio per coloro che completano lo studio. Le visite di conclusione anticipata includeranno un follow-up completo sulla sicurezza per coloro che interrompono prematuramente lo studio.

L'obiettivo primario di questo studio è valutare gli effetti della fenserina rispetto al donepezil sui biomarcatori esosomiali della morte cellulare in individui con AD precoce o lieve. Inoltre, lo studio mira a valutare il profilo di sicurezza e tollerabilità della fenserina a dosi crescenti fino a 10 mg tre volte al giorno (QDS) rispetto al donepezil a dosi fino a 10 mg una volta al giorno (OD). Inoltre, lo studio mira ad analizzare i livelli ematici di fenserina allo stato stazionario per caratterizzare e confrontare le relazioni dose-risposta per i risultati farmacodinamici e le principali valutazioni di sicurezza. Infine, lo studio esplorerà i cambiamenti nei biomarcatori specifici della malattia di Alzheimer (AD) nel liquido cerebrospinale (CSF) e nel plasma sanguigno, oltre a valutare i potenziali effetti a breve termine della fenserina sulla cognizione utilizzando il FLAME Memory Composite e altri sottotest cognitivi.

I partecipanti saranno iscritti in sei centri in tutta la Norvegia. Lo studio sarà supportato anche dalla piattaforma PROTECT, che consente il reclutamento di individui di età superiore ai 50 anni che hanno dimostrato un declino cognitivo, rendendoli candidati idonei per questo studio.

La durata prevista della partecipazione per ciascun paziente è di 8 settimane, con il completamento previsto dello studio complessivo entro 9 mesi, pari a un periodo di arruolamento di 6 mesi seguito dalla fase di trattamento.

Studio della popolazione e metodi statistici

Si prevede che in questo studio a dosaggio variabile saranno arruolati un totale di 16 partecipanti. La popolazione primaria per l'analisi sarà un gruppo intent-to-treat modificato, comprendente tutti i partecipanti che hanno ricevuto almeno una dose del farmaco in studio e hanno fornito almeno un campione di esosoma di follow-up.

Questo studio fornirà dati critici sui profili farmacodinamici e farmacocinetici della fenserina, che guideranno la ricerca futura e le potenziali strategie terapeutiche per l'AD da precoce a lieve.

Sfondo

Nel 2018, e parallelamente alla conduzione dello studio ELAD che ha valutato la liraglutide (un farmaco affermato per il diabete di tipo 2) per i suoi effetti neuroprotettivi nelle persone con AD da lieve a moderata, abbiamo avviato un nuovo processo di selezione per identificare ulteriori farmaci candidati per la ri-protezione. -scopo nell'AD, nel MCI e in altre forme di demenza. Il riutilizzo dei farmaci, definito come "l'applicazione di composti farmaceutici consolidati a nuove indicazioni terapeutiche", offre un percorso per lo sviluppo di farmaci accessibile alle istituzioni accademiche, ai programmi governativi e dei consigli di ricerca, agli enti di beneficenza e alle organizzazioni no-profit, integrando il lavoro delle aziende farmaceutiche e biotecnologiche. Il riutilizzo di un farmaco esistente offre un modo interessante per migliorare lo sviluppo di farmaci tradizionali e accelerare l’introduzione in clinica di nuovi trattamenti per le persone affette da demenza AD e MCI.

Il gruppo di esperti internazionali che ha partecipato alla valutazione del 2018 ha applicato lo stesso approccio del precedente processo di selezione del 2012. Un totale di cinque composti o classi di composti sono stati nominati per un'ulteriore considerazione da parte del panel. Questi composti erano ACE inibitori, farmaci antivirali, farmaci antireumatici modificanti la malattia (DMARD), fasudil e fenserina. Dopo diversi cicli di definizione delle priorità, il comitato è giunto a un chiaro consenso sul fatto che i tre candidati con la massima priorità per il riutilizzo nell'AD, nel MCI e in altre demenze erano la fenserina, il fasudil e i farmaci antivirali. Questo protocollo è progettato per valutare la sicurezza e la tollerabilità della fenserina rispetto al donepezil in un intervallo di dosi somministrate nell'arco di un periodo di dosaggio di 8 settimane in partecipanti con AD precoce o lieve. Verrà inoltre valutata l'attività farmacodinamica e farmacocinetica dei due farmaci per determinare le relazioni dose-risposta per identificare un intervallo di dosaggio appropriato per un successivo studio di Fase 2 sulla fenserina.

La fenserina è stata inizialmente sviluppata come inibitore dell'acetilcolinesterasi (AChEI), ma esistono diversi meccanismi attraverso i quali la fenserina può agire sulla perdita neuronale e sinaptica, un percorso chiave comune evidente nell'AD. Una serie di studi preclinici indicano che la fenserina sopprime l'interleuchina-1b, riduce l'eccitotossicità indotta dal glutammato, protegge dalla tossicità ossidativa, riduce i livelli di A-beta, migliora la vitalità delle cellule precursori neurali, aumenta il fattore neurotrofico neurotrofico derivato dal cervello e inibisce l'amiloide- sintesi proteica del precursore beta. Nell'unico studio randomizzato e controllato (RCT) di fase 2 pubblicato, la fenserina (10-15 mg due volte al giorno) ha conferito un miglioramento della cognizione nelle persone con AD che hanno ricevuto per 12 settimane la dose più alta di fenserina. La sicurezza e la tollerabilità erano molto buone. La percentuale di ritiri dovuti a eventi avversi è stata del 6% nel braccio placebo e nei gruppi con la dose più alta, indicando che probabilmente la dose ottimale non è stata raggiunta per la maggior parte dei pazienti. C'erano anche problemi metodologici, che hanno spinto gli autori a concludere che il pieno potenziale della fenserina per l'AD non è stato ancora completamente valutato.

Gli effetti collaterali più comuni della fenserina sono quelli associati all'inibizione della colinesterasi, ovvero nausea, vomito e diarrea. Il miglior predittore degli effetti gastrointestinali legati alla colinesterasi è il livello di inibizione della colinesterasi raggiunto, con la soglia terapeutica ottimale pari al 50% di inibizione. Dato che gli studi clinici completati con fenserina non hanno selezionato i pazienti sulla base della conferma dei biomarcatori dell'AD (il che significa che una percentuale considerevole di partecipanti probabilmente non aveva l'AD) e che la dose massima non ha portato ad effetti collaterali e quindi molti partecipanti lo hanno fatto probabilmente non si raggiunge un livello di dose sufficientemente elevato, questo studio mira a valutare gli effetti di una dose massima tollerata di fenserina individualizzata con un livello adeguato di inibizione dell'AChE per determinare un intervallo di dose appropriato per successivi studi di efficacia.