PLWHにおけるドルテグラビル/ラミブジン(DTG/3TC)と比較した維持ARTとしてのドラビリン/ラミブジン(DOR/3TC)の成功 (MODULO)
MODULO試験：PLWHにおける維持ARTとしてのドルテグラビル/ラミブジン（DTG/3TC）との比較におけるドラビリン/ラミブジン（DOR/3TC）は、3剤併用レジメンによる治療に成功
MODULO試験の主な目的は、HIV血漿ウイルス量が抑制されているHIVウイルス感染者（PLWH）において、W48でウイルス学的成功を維持するDOR/3TCとDTG/3TCの2剤併用療法の能力を（非劣性で）比較することです。 (pVL) 組み入れ時は 3 剤併用療法。
ウイルス学的成功は、ウイルス学的失敗がないことと定義されます（pVL ≥50 コピー/mL が 2 回連続、または 1 回の pVL ≥50 コピー/mL で治療が中止または追跡調査された場合）。
調査の概要
詳細な説明
抗レトロウイルス治療 (ART) の使用を最適化し、削減するために、HIV 感染者 (PLWH) に対する抗レトロウイルス療法への関心が高まっています。 大規模比較試験におけるドルテグラビル/リルピビリン (DTG/RPV) およびドルテグラビル/ラミブジン (DTG/3TC) の二剤併用療法の評価により、国際的な推奨事項に含まれることになりました。 EACS と IAS-USA は、治療歴のない患者には DTG/3TC を推奨しています。 スイッチの推奨事項には、より多様なオプション (DTG/3TC、DTG/PVR、ダルナビルブースト/ラミブジン [DRV/r/3TC]) が含まれています。 最近では、筋肉内注射可能なビクグラビル/ラミブジン (CAB/RPV) も入手可能であり、推奨されています。 DRV/r/3TC 併用療法は、耐性が低く、薬物相互作用が多いリトナビルと併用するという制限があることを除けば、これらすべての併用療法はインテグラーゼ阻害剤 (INI) に依存しています。
かなりの数の患者が、これらの戦略とその長期的な毒性低減効果の恩恵を受けることができません（特定の ARV、特に INI に対する不耐性の病歴、および/または以前の非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤 [INNTI] に対する獲得および保存された耐性のため、リルピビリン（INI）を含む）、またはPLHIV人口の高齢化によって強調される、薬物相互作用のリスクに伴うコメディーに関連する偶発的併存疾患によるもの。
このため、研究者らは、INI とブースト IP の両方を使用しない新しい抗レトロウイルス二剤療法を評価することが重要であると考えています。
また、INNTI とラミブジンの組み合わせは、この役割を果たす可能性があります。 現在までに、ネビラピンと 3TC の組み合わせを評価したのは、20 人の患者を対象とした 1 件のパイロット研究だけです。 144 週目では、ウイルス学的失敗は観察されませんでした。
ARV の長期毒性は、現在治療されている PHA で広く使用されているクラスである IP およびヌクレオシド逆転写酵素阻害剤 (INTI) で十分に実証されています。 フランスの病院コホート (ANRS-CO4 FHDH) では、IP への長期曝露は心筋梗塞のリスク増加と独立して関連していました。 他の研究では、IP への曝露は脂質パラメーター (トリグリセリド、LDL コレステロール) の増加と関連付けられています。 INTI の場合、最も重要な薬剤はもう使用されていませんが、ミトコンドリア毒性はこのクラス全体で共通している可能性があります。 このミトコンドリア毒性以外では、テノホビル ジソプロキシル フマル酸塩 (TDF) の毒性が最も明確に確立されています。 さまざまなコホートにおいて、TDF曝露は骨の脱灰（骨形成、骨粗鬆症）と関連しており、治療中止後には部分的に回復するが、骨折リスクの増加が議論されているが、TDF曝露は腎機能障害の過剰リスクとも関連している。 テノホビル アラフェナミド (TAF) は、関連する ARV とは関係なく、いくつかの研究およびコホートで過剰な体重増加に関与しているとされています。 最後に、アバカビルは心血管リスクの増加とも関連しています。
抗レトロウイルス療法は、代謝、腎臓、骨の両方の耐性の観点から、短期および中期的な明らかな利点を実証しています。 例えば、TDF を中止すると、DTG/RPV または DTG/3TC への移行により骨吸収マーカーが減少し、腎臓パラメータが改善することが示されています。 または、IP の中止後、エトラビリン/ラルテグラビル (ETR/RAL) への移行中、または関連 IP の TAF +/- 後の DTG/3TC への切り替え時の脂質パラメータの改善。 長期的な「現実の」データは、二剤併用療法の耐久性、つまりその優れた耐性プロファイルとウイルス学的堅牢性についても非常に安心できるものです。 OPERAコホートでは、二剤併用療法の方が三剤療法よりも治療中止の頻度が低かった。
ARV 療法は、検出不可能な血漿ウイルス量を取得および維持するだけでなく、非常にゆっくりとでもウイルスの貯蔵庫 (統合された HIV-DNA) を減少させ、全身性炎症と慢性免疫活性化を制限し、それによって関連する罹患率を制限し、解剖学的区画でのウイルス複製を制御し、HIV 関連を予防します。神経疾患、および感染者から非感染者へのウイルスの伝播。 これらすべての観察分野における二重療法のパフォーマンスに関する疑問は定期的に提起されており、現在の科学的データはすべて非常に安心できるものです。 二剤併用療法に切り替えた後の追跡調査中、残存CVCの割合と同様に、三剤併用療法を継続した場合と比較してHIV-DNAレベルは安定したままであることが示されました。いくつかのサブグループの研究では、ウイルスの複製が神経区画で制御されたままであることが示されています。または二剤併用療法中の精液区画。 炎症については、測定されるマーカーの個人間および個人内でのばらつきが大きいため、明確に結論を導くのはさらに困難ですが、これまでのところ有害な影響は確認されていません。
したがって、併用療法は、特に併存疾患があり、毒性の予防が優先されるべき高齢の PLWH の場合には選択肢の 1 つとなります。 しかし、すでに草案で言及されている過去の不寛容と抵抗のため、INI と INNTI に基づく併用療法が常に最良の選択肢であるとは限りません。 INI に基づいてさまざまな臨床試験やコホートで報告された過度の体重増加は、ドルテグラビルの普遍的な使用に反対する議論であり、この論点は相談においてますます顕著になっています。 ごく最近のデータは、INI がより頻繁な高血圧や糖尿病と関連している可能性があることを示唆しています。
忍容性が高く、比較的高い遺伝的障壁とINIに非常に近い薬物相互作用プロファイルを備えた新世代NNRTIであるドラビリンの特性を利用して、研究者らは、ドラビリンをラミブジンと併用した二元療法に含めることを提案し、研究を行っている。ウイルスの制御を維持する能力。
研究者が今詳述したすべての理由により、患者に合わせて治療提案を調整できるようにするために、INI、IPの増強、リルピビリンを使用しない二元療法を開発することが適切であると思われる。 DOR/3TC の組み合わせは、この文脈において非常に関連性があるように思えます。
この試験は、DOR/3TC 併用療法の有効性を検証するためのものであり、研究対象集団は、DOR/3TC 併用療法の「対象集団」とみなされる患者（現在の併用療法で一般的に使用されている ARV に対する不耐性または抵抗性のある患者）に限定されません。 ）。
研究の主な目的を満たす主な仮説は、DOR/3TC の二剤併用療法は、抑制的三剤併用療法を受けている PLHIV においてウイルス複製の制御を維持することができ、このウイルス学的有効性は DTG/3TC の有効性よりも低くない、というものです。 S48 と S96 の二重療法。
比較群の選択として、研究者らは DTG/3TC 併用療法を選択しました。 この二重療法は現在最も広く使用されており、そのウイルス学的有効性は広く証明されています。 これは、「標準的な」三療法の維持を提案するよりも関連性があるように思えます。このようにして、研究に含まれるすべての患者は、参加時に三療法を受けており、ARV治療の最適化戦略の恩恵を受けることになり、DORを比較できるようになります。ウイルス学的有効性と耐性の観点から、/3TC 二重療法と参照二重療法を組み合わせたもの。
研究の種類
入学 (推定)
段階
- フェーズ2
連絡先と場所
研究連絡先
- 名前：Yasmine DUDOIT
- 電話番号：+33 (0)142164181
- メール：yasmine.dudoit@aphp.fr
研究連絡先のバックアップ
- 名前：Romain PALICH, MD
- 電話番号：+33 (0)142160171
- メール：romain.palich@aphp.fr
研究場所
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Ile de France
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Paris、Ile de France、フランス、75013
- 募集
- Hôpital Pitié-Salpêtrière
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コンタクト：
- Yasmine DUDOIT
- 電話番号：0033142164181
- メール：yasmine.dudoit@aphp.fr
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コンタクト：
- Romain PALICH, MD, PhD
- 電話番号：0033142160171
- メール：romain.palich@aphp.fr
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
- 大人
- 高齢者
健康ボランティアの受け入れ
説明
包含基準:
- 成人 18 歳以上。
- HIV-1 とともに生きる。
- 少なくとも 24 か月間、pVL <50 コピー/mL;
- 2 NRTI + 1 NNRTI または 1 INSTI または 1 ブースト PI を含む安定した 3 剤レジメンを少なくとも 12 か月間実施している。
- フランスの社会保険に加入。
- 研究に参加することに書面による同意を与えた人
除外基準:
- HIV-2 の同時感染。
- B型肝炎ウイルスとの同時感染（HBs抗原陽性および/または抗HBc抗体陽性と抗HBs抗体陰性）。
- ドラビリン、ドルテグラビル、またはラミブジンに対する部分的または完全な耐性に関連する耐性変異または耐性変異の関連が記録されている。
患者を含めるには少なくとも 1 つの耐性遺伝子型が必須です。
過去にNRTI、NNRTI、およびINSTIの下でウイルス学的失敗がなかった場合:
- 治療前の HIV-RNA 遺伝子型、
- または、利用可能な HIV-RNA 遺伝子型がない場合は、組み込む前にプロウイルス HIV-DNA の遺伝子型を実行する必要があります。
過去にNRTI、NNRTI、およびINSTIの下でウイルス学的失敗があった場合:
- ウイルス学的失敗時の HIV-RNA 遺伝子型、
- または、失敗時に利用可能な HIV-RNA 遺伝子型が存在しない場合は、ウイルスが研究治療に対して完全に感受性であることを確認するために、組み込む前にプロウイルス HIV-DNA の遺伝子型を実行します。
- 過去のウイルス学的失敗は次のように定義されます: 2 つの連続した pVL ≥50 コピー/mL、または 1 つの pVL ≥200 コピー/mL、
- 耐性遺伝子型は、最後に利用可能な ANRS アルゴリズムを使用して解釈されます。
- 糸球体濾過速度 <50 mL/min (CKD-EPI 式);
- 3 つの治験薬のうちの 1 つと薬物間相互作用を引き起こすコメディー（cf. 詳細なプロトコル)。
- 妊娠中または授乳中の女性、および妊娠の可能性がある年齢にもかかわらず、妊娠の願望が表明されているかどうかにかかわらず、効果的な避妊を拒否している女性。
- 臨床試験への参加を制限する臨床症状：活動性がんまたは血液悪性腫瘍、臓器移植または過去6か月以内の移植拒絶反応を含む免疫不全状態、免疫抑制療法、または宿主免疫障害を引き起こす可能性があると研究者が判断したその他の状態
- 保護された成人（法的保護下にある人、または「司法保護」（精神的または身体的能力が一時的かつわずかに低下しているため司法的保護を受けている人）の下にある人）
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：ランダム化
- 介入モデル：並列代入
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：ドラビリン/ラミブジンの組み合わせ
「アーム 1」にランダムに割り当てられた患者には、ドラビリン / ラミブジンの組み合わせが投与されます: ドラビリン (PIFELTRO®) 100 mg 1 日あたり 1 錠 + ラミブジン (ジェネリック) 300 mg 1 日あたり 1 錠 投与量は各製品の製品特性の概要に従っています。 |
「アーム 1」で無作為に選ばれた参加者には、ドラビリン / ラミブジンの組み合わせが投与されます: ドラビリン (PIFELTRO®) 100 mg 1 日 1 錠 + ラミブジン 300 mg 1 日 1 錠
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アクティブコンパレータ：DOLUTEGRAVIR/LAMIVUDINE の組み合わせを修正
アーム 2 に無作為に割り当てられた患者には、ドルテグラビル/ラミブジンの固定配合剤:ドルテグラビル 50 mg/ラミブジン 300 mg (DOVATO®) を 1 日 1 錠投与します。 投与量は各製品の製品特性の概要に従っています。 |
「アーム 2」に無作為に割り当てられた参加者には、DTG/3TC の組み合わせが投与されます: ドルテグラビル 50 mg/ラミブジン 300 mg (DOVATO®) 1 日 1 錠
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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48週目にウイルス学的有効性を測定して、48週目までウイルス学的成功を維持するための二重療法の有効性を評価します。
時間枠：48週目
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COBA 6800 システム (Roch) を使用した RNA 定量化によって評価された血漿ウイルス量を測定します。
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48週目
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協力者と研究者
協力者
捜査官
- 主任研究者：Romain PALICH, MD、Pitié-Salpêtrière Hospital
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (推定)
研究の完了 (推定)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。