Doravirin/Lamivudin (DOR/3TC) som en vedligeholdelseskunst i sammenligning med dolutegravir/lamivudin (DTG/3TC) i PLWH med succes (MODULO)

Der er stigende interesse for antiretroviral behandling til mennesker, der lever med HIV (PLWH) for at optimere og reducere brugen af ​​antiretroviral behandling (ART). Evalueringen af ​​dobbeltterapierne dolutegravir/rilpivirin (DTG/RPV) og dolutegravir/lamivudin (DTG/3TC) i store sammenlignende undersøgelser har resulteret i, at de er inkluderet i internationale anbefalinger. EACS og IAS-USA anbefaler DTG/3TC til patienter, der er naive over for behandling. Switch-anbefalinger omfatter mere diversificerede muligheder (DTG/3TC, DTG/PVR, darunavir boostet/lamivudin [DRV/r/3TC]). For nylig er injicerbar intramuskulær bicugravir/lamivudin (CAB/RPV) også tilgængelig og anbefalet. Bortset fra DRV/r/3TC-kombinationen, som har den begrænsning, at den kan kombineres med ritonavir, med en lavere tolerance og mange lægemiddelinteraktioner, er alle disse biterapier afhængige af integrasehæmmere (INI'er).

Et betydeligt antal patienter kan ikke drage fordel af disse strategier og deres langsigtede toksicitetsreduktionsfordele (på grund af historie med intolerance over for visse ARV'er, især INI'er, og/eller erhvervet og arkiveret resistens over for tidligere ikke-nukleosid revers transkriptasehæmmere [INNTI'er], inklusive rilpivirin eller INI'er), eller på grund af tilfældige komorbiditeter, forbundet med komedier med risiko for lægemiddelinteraktioner, accentueret af den aldrende befolkning af PLHIV.

Af denne grund mener efterforskerne, at det er vigtigt at evaluere en ny antiretroviral dobbeltterapi, der er fri for både brugen af ​​INI'er og brugen af ​​boostede IP'er.

Kombinationen af ​​en INNTI med lamivudin kunne også opfylde denne rolle. Til dato har kun et pilotstudie med 20 patienter evalueret en kombination af nevirapin og 3TC. Ved den 144. uge blev der ikke observeret virologisk svigt.

Langtidstoksicitet af ARV'er er blevet godt demonstreret for IP'er og nukleosid revers transkriptasehæmmere (INTI'er), klasser, der er meget udbredt i aktuelt behandlede PHA'er. I den franske hospitalskohorte (ANRS-CO4 FHDH) var langvarig eksponering for IP'er uafhængigt forbundet med en øget risiko for myokardieinfarkt. Eksponering for IP'er er i andre undersøgelser blevet forbundet med øgede lipidparametre (triglycerider, LDL-kolesterol). For INTI er mitokondriel toksicitet sandsynligvis almindelig på tværs af klassen, selvom de vigtigste lægemidler ikke længere bruges. Uden for denne mitokondrielle toksicitet er toksiciteten af ​​tenofovirdisoproxilfumarat (TDF) den tydeligst fastslåede. I forskellige kohorter var TDF-eksponering forbundet med knogledemineralisering (osteogenese, osteoporose), delvis reversibel efter behandlingsophør med en diskuteret stigning i risiko for fraktur TDF-eksponering er også forbundet med en overrisiko for nedsat nyrefunktion. Tenofoviralafenamid (TAF) er blevet impliceret i overvægtsforøgelse i flere undersøgelser og kohorter, uafhængigt af associerede ARV'er. Endelig er abacavir også blevet forbundet med øget kardiovaskulær risiko.

Antiretroviral terapi har vist klare fordele på kort og mellemlang sigt med hensyn til tolerance, både metabolisk, renal og knogle. For eksempel er det vist, at overgangen til DTG/RPV eller DTG/3TC nedsætter knogleresorptionsmarkører og forbedrer nyreparametre, når TDF stoppes. Eller forbedring af lipidparametre under overgangen til etravirin/raltegravir (ETR/RAL), efter at IP er stoppet, eller ved skift til DTG/3TC, efter TAF +/- for de tilknyttede IP'er. De langsigtede og "virkelige" data er også meget betryggende med hensyn til holdbarheden af ​​biterapier og derfor om deres gode toleranceprofil og virologiske robusthed. I OPERA-kohorten var behandlingsafbrydelser mindre hyppige ved dobbeltbehandling end ved tripelbehandling.

Udover at opnå og vedligeholde uopdagelig viral plasmabelastning, reducerer ARV-terapi selv meget langsomt det virale reservoir (integreret HIV-DNA), begrænser systemisk inflammation og kronisk immunaktivering og begrænser derfor associeret morbiditet, kontrollerer viral replikation i de anatomiske rum, forhindrer HIV-relateret neurologiske sygdomme og overførsel af virus fra et inficeret individ til et uinficeret individ. Spørgsmålet om udførelsen af ​​biterapier inden for alle disse observationsområder rejses jævnligt, og alle aktuelle videnskabelige data er meget betryggende. Det blev vist, at under opfølgning, efter skift til dobbeltbehandling, forblev HIV-DNA-niveauerne stabile sammenlignet med fortsat tripelbehandling, ligesom andelen af ​​resterende CVC gjorde. Flere undergrupper Undersøgelser har vist, at viral replikation forbliver kontrolleret i det neurologiske kompartment. eller sædkammeret under biterapi. For inflammation er konklusioner sværere at drage klart på grund af den store inter- og intra-individuelle variabilitet af de målte markører, men ingen skadelige konsekvenser er hidtil blevet identificeret.

Biterapier er derfor en valgmulighed, især i forbindelse med aldrende PLWH, som har komorbiditeter, og for hvem forebyggelse af toksicitet bør prioriteres. Men på grund af tidligere intolerancer og resistens, som allerede er nævnt i udkastet, er biterapier baseret på INI'er og INNTI'er ikke altid den bedste løsning. Overdreven vægtøgning rapporteret under INI i forskellige kliniske forsøg og kohorter er et argument imod universel brug af dolutegravir, og dette diskussionspunkt er i stigende grad fremtrædende i konsultation. Meget nyere data tyder på, at INI'er også kan være forbundet med hyppigere forhøjet blodtryk og diabetes.

Ved at drage fordel af egenskaberne ved doravirin, en ny generation af NNRTI, veltolereret, med en relativt høj genetisk barriere og en lægemiddelinteraktionsprofil meget tæt på INI'er, foreslår efterforskerne at inkludere det i en dobbeltterapi i kombination med lamivudin og at undersøge dets evne til at opretholde virologisk kontrol.

Af alle de grunde, investigator netop har beskrevet, forekommer det derfor relevant at udvikle en dobbeltterapi uden INI, uden boostet IP og uden rilpivirin for at kunne tilpasse de terapeutiske forslag til patienterne. Kombinationen DOR/3TC forekommer os ret relevant i denne sammenhæng.

Dette forsøg skal validere effektiviteten af ​​DOR/3TC-kombinationen, og undersøgelsespopulationen er ikke begrænset til, hvad der kunne betragtes som "målpopulationen" for DOR/3TC-dobbeltbehandling (patienter med intolerancer eller resistens over for ARV'er, der almindeligvis anvendes i nuværende biterapier ).

Hovedhypotesen, som opfylder hovedformålet med undersøgelsen, er, at DOR/3TC dobbeltterapi er i stand til at opretholde kontrol over viral replikation i PLHIV, der modtager suppressiv tripelterapi, og denne virologiske effekt er ikke lavere end DTG/3TC, S48 og S96 dobbeltterapi.

Til valget af komparatorarmen valgte efterforskerne DTG/3TC dobbeltterapi. Denne dobbeltterapi er langt den mest udbredte i dag, og dens virologiske effektivitet er blevet påvist i vid udstrækning. Dette virker mere relevant end at foreslå opretholdelse af en "standard" triterapi: på denne måde vil alle patienter inkluderet i undersøgelsen, under triterapi ved inklusion, drage fordel af en optimeringsstrategi for ARV-behandling, og vi vil være i stand til at sammenligne DOR /3TC dobbeltterapi med en referencedobbelt terapi, hvad angår virologisk effekt og tolerance.