Doravirin/Lamivudin (DOR/3TC) som en underhållskonst i jämförelse med dolutegravir/lamivudin (DTG/3TC) i PLWH framgångsrikt (MODULO)

Det finns ett växande intresse för antiretroviral behandling för personer som lever med HIV (PLWH) för att optimera och minska användningen av antiretroviral behandling (ART). Utvärderingen av de dubbla terapierna dolutegravir/rilpivirin (DTG/RPV) och dolutegravir/lamivudin (DTG/3TC) i stora jämförande studier har resulterat i att de inkluderas i internationella rekommendationer. EACS och IAS-USA rekommenderar DTG/3TC till patienter som är naiva till behandling. Rekommendationer för byte inkluderar mer diversifierade alternativ (DTG/3TC, DTG/PVR, darunavir boostat/lamivudin [DRV/r/3TC]). Nyligen är injicerbar intramuskulär bicugravir/lamivudin (CAB/RPV) också tillgänglig och rekommenderad. Förutom kombinationen DRV/r/3TC, som har begränsningen att kombineras med ritonavir, med lägre tolerans och många läkemedelsinteraktioner, är alla dessa biterapier beroende av integrashämmare (INI).

Ett betydande antal patienter kan inte dra nytta av dessa strategier och deras långsiktiga toxicitetsreducerande fördelar (på grund av historia av intolerans mot vissa ARV, särskilt INI, och/eller förvärvad och arkiverad resistens mot tidigare icke-nukleosid omvänt transkriptashämmare [INNTIs], inklusive rilpivirin eller INI), eller på grund av tillfälliga samsjukligheter, associerade med komedier med risk för läkemedelsinteraktioner, accentueras av den åldrande befolkningen av PLHIV.

Av denna anledning anser utredarna att det är viktigt att utvärdera en ny antiretroviral dubbelterapi som är fri från både användning av INI och användning av förstärkta IP:er.

Kombinationen av en INNTI med lamivudin skulle också kunna fylla denna roll. Hittills har endast en pilotstudie med 20 patienter utvärderat en kombination av nevirapin och 3TC. Vid den 144:e veckan observerades inget virologiskt misslyckande.

Långtidstoxicitet av ARV har visats väl för IP och nukleosid omvänt transkriptashämmare (INTI), klasser som används allmänt i för närvarande behandlade PHA. I den franska sjukhuskohorten (ANRS-CO4 FHDH) var långvarig exponering för IPs oberoende associerad med en ökad risk för hjärtinfarkt. Exponering för IPs har i andra studier associerats med ökade lipidparametrar (triglycerider, LDL-kolesterol). För INTI är mitokondriell toxicitet sannolikt vanlig i hela klassen, även om de viktigaste läkemedlen inte längre används. Utanför denna mitokondriella toxicitet är toxiciteten för tenofovirdisoproxilfumarat (TDF) den tydligast fastställda. I olika kohorter var TDF-exponering associerad med bendemineralisering (osteogenes, osteoporos), delvis reversibel efter behandlingsavbrott med en diskuterad ökning av risken för fraktur TDF-exponering är också associerad med en överrisk för nedsatt njurfunktion. Tenofoviralafenamid (TAF) har varit inblandad i överviktsökning i flera studier och kohorter, oberoende av associerade ARV. Slutligen har abakavir också associerats med ökad kardiovaskulär risk.

Antiretroviral terapi har visat tydliga fördelar på kort och medellång sikt när det gäller tolerans, både metabolisk, renal och skelett. Till exempel har det visat sig att övergången till DTG/RPV eller DTG/3TC minskar benresorptionsmarkörer och förbättrar njurparametrar när TDF stoppas. Eller förbättring av lipidparametrar under övergången till etravirin/raltegravir (ETR/RAL), efter att IP har stoppats, eller vid byte till DTG/3TC, efter TAF +/- för de associerade IP:erna. Långsiktiga och "verkliga" data är också mycket betryggande om biterapiernas hållbarhet och därför om deras goda toleransprofil och virologiska robusthet. I OPERA-kohorten var behandlingsavbrott mindre frekventa vid dubbelterapi än vid trippelterapi.

Förutom att erhålla och bibehålla odetekterbar viral plasmamängd, minskar ARV-terapi till och med mycket långsamt den virala reservoaren (integrerad HIV-DNA), begränsar systemisk inflammation och kronisk immunaktivering och begränsar därför associerad sjuklighet, kontrollerar viral replikation i de anatomiska avdelningarna, förhindrar HIV-relaterad neurologiska sjukdomar och överföring av viruset från en infekterad individ till en oinfekterad individ. Frågan om biterapiernas prestanda inom alla dessa observationsområden tas regelbundet upp, och alla aktuella vetenskapliga data är mycket betryggande. Det visades att under uppföljningen, efter byte till dubbelterapi, förblev HIV-DNA-nivåerna stabila jämfört med fortsatt trippelterapi, liksom andelen kvarvarande CVC. Flera undergrupperStudier har visat att viral replikation förblir kontrollerad i det neurologiska facket. eller sädesutrymmet under biterapi. För inflammation är slutsatser svårare att dra tydliga på grund av den stora inter- och intraindividuella variationen hos de uppmätta markörerna, men inga skadliga konsekvenser har hittills identifierats.

Biterapier är därför ett alternativ att välja på, särskilt i samband med åldrande plågdjur, som har samsjukligheter och för vilka förebyggande av toxicitet bör vara en prioritet. Men på grund av tidigare intoleranser och resistens, som redan nämns i utkastet, är biterapier baserade på INI och INNTI inte alltid det bästa alternativet. Överdriven viktökning rapporterad under INI i olika kliniska prövningar och kohorter är ett argument mot universell användning av dolutegravir, och denna diskussionspunkt blir alltmer framträdande i samråd. Mycket färska data tyder på att INI också kan associeras med mer frekvent högt blodtryck och diabetes.

Genom att dra fördel av egenskaperna hos doravirin, en ny generation NNRTI, väl tolererad, med en relativt hög genetisk barriär och en läkemedelsinteraktionsprofil mycket nära INI, föreslår utredarna att inkludera det i en dubbelterapi i kombination med lamivudin, och att studera dess förmåga att upprätthålla virologisk kontroll.

Av alla skäl som utredaren just har angett i detalj verkar det därför vara relevant att utveckla en dubbelterapi utan INI, utan boostad IP och utan rilpivirin för att kunna anpassa de terapeutiska förslagen till patienterna. Kombinationen DOR/3TC förefaller oss ganska relevant i detta sammanhang.

Denna studie är till för att validera effektiviteten av DOR/3TC-kombinationen och studiepopulationen är inte begränsad till vad som kan anses vara "målpopulationen" för dubbelterapi med DOR/3TC (patienter med intoleranser eller resistens mot ARV som vanligtvis används i nuvarande biterapier ).

Huvudhypotesen, som uppfyller studiens huvudmål, är att dubbelterapi med DOR/3TC kan upprätthålla kontroll av viral replikation i PLHIV som får suppressiv trippelterapi, och denna virologiska effekt är inte lägre än den för DTG/3TC, S48 och S96 dubbelterapi.

För valet av komparatorarmen valde utredarna DTG/3TC dubbelterapi. Denna dubbla terapi är den överlägset mest använda idag och dess virologiska effekt har visats i stor utsträckning. Detta verkar mer relevant än att föreslå bibehållande av en "standard" triterapi: på detta sätt kommer alla patienter som ingår i studien, under triterapi vid inkludering, att dra nytta av en optimeringsstrategi för ARV-behandling, och vi kommer att kunna jämföra DOR /3TC dubbelterapi med en referensdubbelterapi, vad gäller virologisk effekt och tolerans.