Doravirine/Lamivudine (DOR/3TC) comme TAR d'entretien en comparaison avec Dolutegravir/Lamivudine (DTG/3TC) chez les PVVIH avec succès (MODULO)

Il existe un intérêt croissant pour le traitement antirétroviral pour les personnes vivant avec le VIH (PVVIH) afin d'optimiser et de réduire l'utilisation du traitement antirétroviral (TAR). L’évaluation des bithérapies dolutégravir/rilpivirine (DTG/RPV) et dolutégravir/lamivudine (DTG/3TC) dans de grands essais comparatifs a abouti à leur inclusion dans les recommandations internationales. L'EACS et l'IAS-USA recommandent le DTG/3TC chez les patients naïfs de traitement. Les recommandations de changement incluent des options plus diversifiées (DTG/3TC, DTG/PVR, darunavir boosté/lamivudine [DRV/r/3TC]). Récemment, le bicugravir/lamivudine intramusculaire injectable (CAB/RPV) est également disponible et recommandé. Hormis l'association DRV/r/3TC, qui présente la limitation d'être associée au ritonavir, avec une moindre tolérance et de nombreuses interactions médicamenteuses, toutes ces bithérapies s'appuient sur des inhibiteurs de l'intégrase (INI).

Un nombre important de patients ne peuvent pas bénéficier de ces stratégies et de leurs bénéfices de réduction de la toxicité à long terme (en raison d'antécédents d'intolérance à certains ARV, notamment les INI, et/ou de résistances acquises et archivées à d'anciens inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse [INNTI], dont la rilpivirine, ou INI), ou du fait de comorbidités fortuites, associées à des comédies à risque d'interactions médicamenteuses, accentuées par le vieillissement de la population de PVVIH.

Pour cette raison, les enquêteurs pensent qu'il est important d'évaluer une nouvelle bithérapie antirétrovirale exempte à la fois de l'utilisation d'INI et de l'utilisation d'IP boostés.

Aussi, l’association d’un INNTI avec la lamivudine pourrait remplir ce rôle. À ce jour, une seule étude pilote portant sur 20 patients a évalué une association de névirapine et de 3TC. A la 144ème semaine, aucun échec virologique n'a été observé.

La toxicité à long terme des ARV a été bien démontrée pour les IP et les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI), classes largement utilisées chez les PVVIH actuellement traitées. Dans la cohorte hospitalière française (ANRS-CO4 FHDH), une exposition prolongée aux IP était indépendamment associée à un risque accru d'infarctus du myocarde. L'exposition aux IP a été associée dans d'autres études à une augmentation des paramètres lipidiques (triglycérides, cholestérol LDL). Pour l’INTI, la toxicité mitochondriale est susceptible d’être courante dans l’ensemble de la classe, même si les médicaments les plus importants ne sont plus utilisés. En dehors de cette toxicité mitochondriale, la toxicité du fumarate de ténofovir disoproxil (TDF) est la plus clairement établie. Dans différentes cohortes, l'exposition au TDF a été associée à une déminéralisation osseuse (ostéogenèse, ostéoporose), partiellement réversible après arrêt du traitement avec une augmentation discutée du risque de fracture. L'exposition au TDF est également associée à un sur-risque d'insuffisance rénale. Le ténofovir alafénamide (TAF) a été impliqué dans la prise de poids excessive dans plusieurs études et cohortes, indépendamment des ARV associés. Enfin, l’abacavir a également été associé à un risque cardiovasculaire accru.

La thérapie antirétrovirale a démontré des bénéfices évidents à court et moyen terme en termes de tolérance, tant métabolique, rénale qu'osseuse. Par exemple, il a été démontré que le passage au DTG/RPV ou au DTG/3TC diminue les marqueurs de résorption osseuse et améliore les paramètres rénaux lorsque le TDF est arrêté. Ou amélioration des paramètres lipidiques lors du passage à l'étravirine/raltégravir (ETR/RAL), après l'arrêt de l'IP, ou lors du passage au DTG/3TC, après le TAF +/- des IP associés. Les données à long terme et en « vie réelle » sont également très rassurantes sur la durabilité des bithérapies, et donc sur leur bon profil de tolérance et leur robustesse virologique. Dans la cohorte OPERA, les arrêts de traitement étaient moins fréquents en bithérapie qu’en trithérapie.

Au-delà de l'obtention et du maintien d'une charge virale plasmatique indétectable, la thérapie ARV réduit même très lentement le réservoir viral (ADN-VIH intégré), limite l'inflammation systémique et l'activation immunitaire chronique et donc limite la morbidité associée, contrôle la réplication virale dans les compartiments anatomiques, prévient les maladies liées au VIH. maladies neurologiques et transmission du virus d’un individu infecté à un individu non infecté. La question de la performance des bithérapies dans tous ces domaines d’observation est régulièrement posée, et toutes les données scientifiques actuelles sont très rassurantes. Il a été montré qu'au cours du suivi, après le passage à la bithérapie, les taux d'ADN-VIH restaient stables par rapport à la poursuite de la trithérapie, tout comme la proportion de CVC résiduels. Plusieurs sous-groupes d'études ont montré que la réplication virale restait contrôlée dans le compartiment neurologique. ou le compartiment séminal sous bithérapie. Pour l’inflammation, les conclusions sont plus difficiles à tirer clairement en raison de la grande variabilité inter- et intra-individuelle des marqueurs mesurés, mais aucune conséquence délétère n’a été identifiée jusqu’à présent.

Les bithérapies sont donc une option de choix, notamment dans le contexte des PVVIH vieillissantes, qui présentent des comorbidités et pour qui la prévention des toxicités doit être une priorité. Cependant, en raison d'intolérances et de résistances passées, déjà mentionnées dans le projet, les bithérapies basées sur les INI et les INNTI ne sont pas toujours la meilleure option. La prise de poids excessive rapportée sous INI dans différents essais cliniques et cohortes est un argument contre l’utilisation universelle du dolutégravir, et ce point de discussion est de plus en plus présent en consultation. Des données très récentes suggèrent que les INI pourraient également être associés à une hypertension artérielle et un diabète plus fréquents.

Profitant des propriétés de la doravirine, un INNTI de nouvelle génération, bien toléré, avec une barrière génétique relativement élevée et un profil d'interaction médicamenteuse très proche des INI, les enquêteurs proposent de l'inclure dans une bithérapie en association avec la lamivudine, et d'étudier sa capacité à maintenir le contrôle virologique.

Pour toutes les raisons que l'investigateur vient de détailler, il semble donc pertinent de développer une bithérapie sans INI, sans IP boostée et sans rilpivirine afin de pouvoir ajuster les propositions thérapeutiques aux patients. La combinaison DOR/3TC nous semble tout à fait pertinente dans ce contexte.

Cet essai vise à valider l'efficacité de l'association DOR/3TC et la population étudiée n'est pas limitée à ce qui pourrait être considéré comme la « population cible » de la bithérapie DOR/3TC (patients présentant des intolérances ou des résistances aux ARV couramment utilisés dans les bithérapies actuelles ).

L'hypothèse principale, qui répond à l'objectif principal de l'étude, est que la bithérapie DOR/3TC est capable de maintenir le contrôle de la réplication virale chez les PVVIH recevant une trithérapie suppressive, et cette efficacité virologique n'est pas inférieure à celle du DTG/3TC, Bithérapie S48 et S96.

Pour le choix du bras comparateur, les enquêteurs ont opté pour la bithérapie DTG/3TC. Cette bithérapie est aujourd’hui de loin la plus utilisée et son efficacité virologique est largement démontrée. Cela semble plus pertinent que de proposer le maintien d'une trithérapie « standard » : ainsi, tous les patients inclus dans l'étude, sous trithérapie à l'inclusion, bénéficieront d'une stratégie d'optimisation du traitement ARV, et l'on pourra comparer les DOR Bithérapie /3TC avec une bithérapie de référence, en termes d'efficacité virologique et de tolérance.