Dorawiryna/Lamiwudyna (DOR/3TC) jako leczenie podtrzymujące w porównaniu z dolutegrawirem/lamiwudyną (DTG/3TC) u pacjentów z PLWH z sukcesem (MODULO)

Rośnie zainteresowanie terapią antyretrowirusową osób zakażonych wirusem HIV (PLWH) w celu optymalizacji i ograniczenia stosowania leczenia przeciwretrowirusowego (ART). Ocena terapii dualnych dolutegrawir/rylpiwiryna (DTG/RPV) i dolutegrawir/lamiwudyna (DTG/3TC) w dużych badaniach porównawczych spowodowała włączenie ich do międzynarodowych zaleceń. EACS i IAS-USA zalecają DTG/3TC u pacjentów wcześniej nieleczonych. Zalecenia dotyczące zmiany leczenia obejmują bardziej zróżnicowane opcje (DTG/3TC, DTG/PVR, wzmocniony darunawirem/lamiwudyną [DRV/r/3TC]). Ostatnio dostępny i zalecany jest również podawany domięśniowo bicugrawir z lamiwudyną (CAB/RPV). Oprócz kombinacji DRV/r/3TC, która ma ograniczenie polegające na połączeniu z rytonawirem, z niższą tolerancją i wieloma interakcjami lekowymi, wszystkie te biterapie opierają się na inhibitorach integrazy (INI).

Znaczna liczba pacjentów nie może odnieść korzyści z tych strategii i wynikających z nich długoterminowych korzyści w postaci zmniejszenia toksyczności (ze względu na historię nietolerancji niektórych leków ARV, zwłaszcza INI i/lub nabytą i archiwizowaną oporność na dawne nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy [INNTI], w tym rylpiwirynę lub INI) lub z powodu przypadkowych chorób współistniejących, związanych z występowaniem komedii obarczonych ryzykiem interakcji lekowych, uwydatnionych przez starzenie się populacji osób zakażonych wirusem HIV.

Z tego powodu badacze uważają, że ważna jest ocena nowej podwójnej terapii przeciwretrowirusowej, w której nie stosuje się zarówno INI, jak i wzmocnionych IP.

Tę rolę mogłoby spełnić także połączenie INNTI z lamiwudyną. Do chwili obecnej tylko w jednym badaniu pilotażowym z udziałem 20 pacjentów oceniano skojarzenie newirapiny i 3TC. W 144. tygodniu nie zaobserwowano niepowodzenia wirusologicznego.

Długoterminową toksyczność leków ARV dobrze wykazano w przypadku IP i nukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy (INTI), klas powszechnie stosowanych w obecnie leczonych PHA. We francuskiej kohorcie szpitalnej (ANRS-CO4 FHDH) długotrwałe narażenie na IP było niezależnie powiązane ze zwiększonym ryzykiem zawału mięśnia sercowego. W innych badaniach narażenie na IP powiązano ze zwiększonymi parametrami lipidowymi (trójglicerydy, cholesterol LDL). W przypadku INTI toksyczność mitochondrialna będzie prawdopodobnie powszechna w całej klasie, chociaż najważniejsze leki nie są już stosowane. Poza toksycznością mitochondrialną najlepiej ustalona jest toksyczność fumaranu dizoproksylu tenofowiru (TDF). W różnych kohortach narażenie na TDF było związane z demineralizacją kości (osteogeneza, osteoporoza), częściowo odwracalną po zaprzestaniu leczenia, z omawianym wzrostem ryzyka złamań. Narażenie na TDF było również związane ze zwiększonym ryzykiem upośledzenia czynności nerek. W kilku badaniach i kohortach, niezależnie od powiązanych leków ARV, powiązano alafenamid tenofowiru (TAF) z nadmiernym przyrostem masy ciała. Wreszcie, abakawir wiąże się również ze zwiększonym ryzykiem chorób sercowo-naczyniowych.

Terapia antyretrowirusowa wykazała wyraźne korzyści krótko- i średnioterminowe w zakresie tolerancji, zarówno metabolicznej, nerkowej, jak i kostnej. Wykazano np., że przejście na DTG/RPV lub DTG/3TC powoduje zmniejszenie markerów resorpcji kości i poprawę parametrów nerkowych po zaprzestaniu TDF. Lub poprawa parametrów lipidowych podczas przejścia na etrawirynę/raltegrawir (ETR/RAL), po zaprzestaniu stosowania IP lub podczas zmiany na DTG/3TC, po TAF +/- powiązanych IP. Dane długoterminowe i „z życia codziennego” również bardzo uspokajają co do trwałości biterapii, a co za tym idzie, co do ich dobrego profilu tolerancji i odporności wirusologicznej. W kohorcie OPERA przerwanie leczenia było rzadsze w przypadku terapii podwójnej niż potrójnej.

Oprócz uzyskania i utrzymania niewykrywalnego wiremii w osoczu, terapia ARV zmniejsza nawet bardzo powoli rezerwuar wirusa (zintegrowany HIV-DNA), ogranicza ogólnoustrojowe zapalenie i przewlekłą aktywację układu odpornościowego, a tym samym ogranicza związaną z tym zachorowalność, kontroluje replikację wirusa w przedziałach anatomicznych, zapobiegając zakażeniom wirusem HIV choroby neurologiczne i przenoszenie wirusa z osoby zakażonej na osobę niezakażoną. Kwestia skuteczności biterapii we wszystkich tych obszarach obserwacji jest regularnie poruszana, a wszystkie aktualne dane naukowe są bardzo uspokajające. Wykazano, że w trakcie obserwacji po przejściu na terapię podwójną poziom HIV-DNA pozostał stabilny w porównaniu z kontynuacją terapii potrójnej, podobnie jak odsetek resztkowego CVC. Kilka podgrup Badania wykazały, że replikacja wirusa pozostaje pod kontrolą w przedziale neurologicznym lub przedział nasienny poddany biterapii. W przypadku stanu zapalnego wnioski są trudniejsze do jednoznacznego wyciągnięcia ze względu na dużą między- i wewnątrzosobniczą zmienność mierzonych markerów, jednak jak dotąd nie zidentyfikowano żadnych szkodliwych konsekwencji.

Biterapie są zatem opcją z wyboru, szczególnie w kontekście starzejących się PLWH, u których występują choroby współistniejące i dla których zapobieganie toksycznościom powinno być priorytetem. Jednakże ze względu na występujące w przeszłości nietolerancje i oporność, o których mowa już w projekcie, biterapie oparte na INI i INNTI nie zawsze są najlepszą opcją. Nadmierny przyrost masy ciała zgłaszany w ramach INI w różnych badaniach klinicznych i kohortach jest argumentem przeciwko powszechnemu stosowaniu dolutegrawiru i ten punkt dyskusji jest coraz bardziej widoczny w konsultacjach. Najnowsze dane sugerują, że INI mogą być także związane z częstszym występowaniem nadciśnienia tętniczego i cukrzycy.

Wykorzystując właściwości dorawiryny, dobrze tolerowanego NNRTI nowej generacji, o stosunkowo wysokiej barierze genetycznej i profilu interakcji leków bardzo zbliżonym do INI, badacze proponują włączenie jej do terapii dualnej w skojarzeniu z lamiwudyną oraz zbadanie jego zdolność do utrzymania kontroli wirusologicznej.

Ze wszystkich powodów, które badacz właśnie opisał, wydaje się zatem właściwe opracowanie terapii podwójnej bez INI, bez wzmocnionego IP i bez rylpiwiryny, aby móc dostosować propozycje terapeutyczne do pacjentów. Kombinacja DOR/3TC wydaje nam się dość istotna w tym kontekście.

Celem tego badania jest walidacja skuteczności kombinacji DOR/3TC, a populacja badana nie jest ograniczona do tego, co można uznać za „populację docelową” dla podwójnej terapii DOR/3TC (pacjenci z nietolerancją lub opornością na leki ARV powszechnie stosowane w obecnych terapiach bitologicznych). ).

Główną hipotezą, spełniającą główny cel badania, jest to, że dualna terapia DOR/3TC jest w stanie utrzymać kontrolę replikacji wirusa u PLHIV otrzymujących potrójną terapię supresyjną, a skuteczność wirusologiczna nie jest niższa niż DTG/3TC, Podwójna terapia S48 i S96.

Wybierając ramię porównawcze, badacze zdecydowali się na terapię podwójną DTG/3TC. Ta podwójna terapia jest obecnie najpowszechniej stosowana, a jej skuteczność wirusologiczna została powszechnie wykazano. Wydaje się to bardziej istotne niż proponowanie utrzymania „standardowej” triterapii: w ten sposób wszyscy pacjenci włączeni do badania, objęci triterapią w momencie włączenia, skorzystają ze strategii optymalizacji leczenia ARV i będziemy mogli porównać DOR Podwójna terapia /3TC z referencyjną podwójną terapią pod względem skuteczności wirusologicznej i tolerancji.