Doravirine/Lamivudine (DOR/3TC) als onderhouds-ART in vergelijking met Dolutegravir/Lamivudine (DTG/3TC) bij PLWH met succes (MODULO)

Er is een groeiende belangstelling voor antiretrovirale therapie voor mensen met HIV (PLWH) om het gebruik van antiretrovirale behandeling (ART) te optimaliseren en te verminderen. De evaluatie van de tweevoudige therapieën dolutegravir/rilpivirine (DTG/RPV) en dolutegravir/lamivudine (DTG/3TC) in grote vergelijkende onderzoeken heeft ertoe geleid dat ze zijn opgenomen in internationale aanbevelingen. EACS en IAS-USA bevelen DTG/3TC aan bij patiënten die naïef zijn voor behandeling. Overstapaanbevelingen omvatten meer gediversifieerde opties (DTG/3TC, DTG/PVR, geboost darunavir/lamivudine [DRV/r/3TC]). Sinds kort is ook injecteerbaar intramusculair bicugravir/lamivudine (CAB/RPV) beschikbaar en aanbevolen. Afgezien van de DRV/r/3TC-combinatie, die de beperking heeft dat deze wordt gecombineerd met ritonavir, met een lagere tolerantie en veel geneesmiddelinteracties, zijn al deze bitherapieën afhankelijk van integraseremmers (INI's).

Een aanzienlijk aantal patiënten kan niet profiteren van deze strategieën en de voordelen ervan op de lange termijn voor vermindering van de toxiciteit (vanwege een voorgeschiedenis van intolerantie voor bepaalde ARV's, vooral INI's, en/of verworven en gearchiveerde resistentie tegen voormalige niet-nucleoside reverse transcriptase-remmers [INNTI's], waaronder rilpivirine of INI’s), of als gevolg van incidentele comorbiditeiten, geassocieerd met komedies met een risico op geneesmiddelinteracties, geaccentueerd door de vergrijzende bevolking van PLHIV.

Om deze reden denken de onderzoekers dat het belangrijk is om een ​​nieuwe antiretrovirale duale therapie te evalueren die vrij is van zowel het gebruik van INI's als het gebruik van gebooste IP's.

Ook de combinatie van een INNTI met lamivudine zou deze rol kunnen vervullen. Tot nu toe is in slechts één pilotstudie met 20 patiënten een combinatie van nevirapine en 3TC geëvalueerd. In de 144e week werd geen virologisch falen waargenomen.

De toxiciteit op lange termijn van ARV's is goed aangetoond voor IP's en nucleoside reverse transcriptaseremmers (INTI's), klassen die veel worden gebruikt in de momenteel behandelde PHA's. In het Franse ziekenhuiscohort (ANRS-CO4 FHDH) was langdurige blootstelling aan IP’s onafhankelijk geassocieerd met een verhoogd risico op een hartinfarct. Blootstelling aan IP's is in andere onderzoeken in verband gebracht met verhoogde lipidenparameters (triglyceriden, LDL-cholesterol). Bij INTI is de mitochondriale toxiciteit waarschijnlijk gebruikelijk in de hele klasse, hoewel de belangrijkste geneesmiddelen niet langer worden gebruikt. Buiten deze mitochondriale toxiciteit is de toxiciteit van tenofovirdisoproxilfumaraat (TDF) het duidelijkst vastgesteld. In verschillende cohorten werd blootstelling aan TDF geassocieerd met botdemineralisatie (osteogenese, osteoporose), gedeeltelijk reversibel na stopzetting van de behandeling, met een besproken toename van het risico op fracturen. Blootstelling aan TDF wordt ook geassocieerd met een overrisico op een verminderde nierfunctie. Tenofoviralafenamide (TAF) is in verschillende onderzoeken en cohorten betrokken bij overmatige gewichtstoename, onafhankelijk van geassocieerde ARV's. Ten slotte is abacavir ook in verband gebracht met een verhoogd cardiovasculair risico.

Antiretrovirale therapie heeft duidelijke voordelen op de korte en middellange termijn laten zien in termen van tolerantie, zowel metabolisch, renaal als bot. Er is bijvoorbeeld aangetoond dat de overgang naar DTG/RPV of DTG/3TC de botresorptiemarkers verlaagt en de nierparameters verbetert wanneer TDF wordt gestopt. Of verbetering van de lipidenparameters tijdens de overgang naar etravirine/raltegravir (ETR/RAL), nadat het IP is gestopt, of bij het overschakelen naar DTG/3TC, na de TAF +/- van de bijbehorende IP's. De langetermijn- en ‘real life’-gegevens zijn ook zeer geruststellend over de duurzaamheid van bitherapieën, en dus over hun goede tolerantieprofiel en virologische robuustheid. In het OPERA-cohort kwamen stopzettingen van de behandeling minder vaak voor bij duale therapie dan bij triple therapie.

Naast het verkrijgen en behouden van een niet-detecteerbare virale lading in het plasma, reduceert ARV-therapie zelfs zeer langzaam het virale reservoir (geïntegreerd HIV-DNA), beperkt het systemische ontstekingen en chronische immuunactivatie en beperkt daardoor de daarmee samenhangende morbiditeit, controleert het de virale replicatie in de anatomische compartimenten, waardoor HIV-gerelateerde ziekten worden voorkomen. neurologische ziekten en de overdracht van het virus van een geïnfecteerd individu naar een niet-geïnfecteerd individu. De vraag naar de prestaties van bitherapieën op al deze observatiegebieden wordt regelmatig aan de orde gesteld, en alle huidige wetenschappelijke gegevens zijn zeer geruststellend. Er werd aangetoond dat tijdens de follow-up, na het overstappen op duale therapie, de HIV-DNA-niveaus stabiel bleven in vergelijking met voortgezette drievoudige therapie, evenals het aandeel resterende CVC. Verschillende subgroepen Studies hebben aangetoond dat de virale replicatie gecontroleerd blijft in het neurologische compartiment of het rudimentaire compartiment onder bitherapie. Voor ontstekingen zijn conclusies moeilijker duidelijk te trekken vanwege de grote inter- en intra-individuele variabiliteit van de gemeten markers, maar tot nu toe zijn er geen schadelijke gevolgen vastgesteld.

Bitherapieën zijn daarom een ​​optie bij uitstek, vooral in de context van ouder wordende PLWH, die comorbiditeit hebben en voor wie de preventie van toxiciteit een prioriteit zou moeten zijn. Vanwege intoleranties en weerstand uit het verleden, die al in het ontwerp zijn genoemd, zijn bitherapieën op basis van INI's en INNTI's echter niet altijd de beste optie. Overmatige gewichtstoename gerapporteerd onder INI in verschillende klinische onderzoeken en cohorten is een argument tegen universeel gebruik van dolutegravir, en dit discussiepunt komt steeds prominenter naar voren in overleg. Zeer recente gegevens suggereren dat INI's ook in verband kunnen worden gebracht met frequentere hoge bloeddruk en diabetes.

Door gebruik te maken van de eigenschappen van doravirine, een NNRTI van de nieuwe generatie, die goed wordt verdragen, met een relatief hoge genetische barrière en een geneesmiddelinteractieprofiel dat zeer dicht bij de INI’s ligt, stellen de onderzoekers voor om het op te nemen in een tweevoudige therapie in combinatie met lamivudine, en om het vermogen om de virologische controle te handhaven.

Om alle redenen die de onderzoeker zojuist heeft uiteengezet, lijkt het daarom relevant om een ​​tweevoudige therapie te ontwikkelen zonder INI, zonder versterkte IP en zonder rilpivirine, om de therapeutische voorstellen aan de patiënten aan te kunnen passen. De combinatie DOR/3TC lijkt ons in deze context behoorlijk relevant.

Dit onderzoek is bedoeld om de werkzaamheid van de DOR/3TC-combinatie te valideren en de onderzoekspopulatie is niet beperkt tot wat kan worden beschouwd als de ‘doelpopulatie’ voor duale DOR/3TC-therapie (patiënten met intoleranties of resistentie tegen ARV’s die gewoonlijk worden gebruikt in de huidige bitherapieën). ).

De hoofdhypothese, die voldoet aan de hoofddoelstelling van het onderzoek, is dat DOR/3TC duale therapie de virale replicatie onder controle kan houden bij PLHIV die onderdrukkende drievoudige therapie krijgen, en dat deze virologische werkzaamheid niet lager is dan die van DTG/3TC. S48 en S96 duale therapie.

Bij de keuze van de vergelijkingsarm kozen de onderzoekers voor duale DTG/3TC-therapie. Deze tweeledige therapie wordt tegenwoordig verreweg het meest gebruikt en de virologische werkzaamheid ervan is op grote schaal aangetoond. Dit lijkt relevanter dan het voorstellen van het behoud van een ‘standaard’ tritherapie: op deze manier zullen alle patiënten die in de studie zijn opgenomen, onder tritherapie bij inclusie, profiteren van een optimalisatiestrategie van ARV-behandeling, en zullen we in staat zijn om de DOR te vergelijken. /3TC dubbele therapie met een dubbele referentietherapie, in termen van virologische werkzaamheid en tolerantie.