PLWH에서 돌루테그라비르/라미부딘(DTG/3TC)과 비교하여 유지 관리 ART로서의 도라비린/라미부딘(DOR/3TC)이 성공적으로 수행됨 (MODULO)

항레트로바이러스 치료(ART)의 사용을 최적화하고 줄이기 위해 HIV(PLWH)를 앓고 있는 사람들을 위한 항레트로바이러스 치료에 대한 관심이 증가하고 있습니다. 대규모 비교 시험에서 이중 요법인 돌루테그라비르/릴피비린(DTG/RPV)과 돌루테그라비르/라미부딘(DTG/3TC)을 평가한 결과, 국제 권장사항에 포함되었습니다. EACS와 IAS-USA는 치료 경험이 없는 환자에게 DTG/3TC를 권장합니다. 스위치 권장 사항에는 더욱 다양한 옵션(DTG/3TC, DTG/PVR, 다루나비르 강화/라미부딘[DRV/r/3TC])이 포함됩니다. 최근에는 근육주사형 비쿠그라비르/라미부딘(CAB/RPV)도 출시되어 권장되고 있습니다. 리토나비르와 병용하는데 한계가 있고 내약성이 낮고 약물 상호작용이 많은 DRV/r/3TC 병용요법을 제외하면 이들 병용요법은 모두 인테그라제 억제제(INI)에 의존합니다.

상당수의 환자는 이러한 전략과 장기적인 독성 감소 이점의 혜택을 누릴 수 없습니다(특정 ARV, 특히 INI에 대한 불내성 병력 및/또는 이전 비뉴클레오시드 역전사 효소 억제제(INNTI)에 대한 획득 및 보관된 내성으로 인해, 릴피비린 또는 INI 포함), 또는 PLHIV 인구의 노령화로 인해 강조되는 약물 상호 작용의 위험이 있는 희극과 관련된 부수적인 동반 질환으로 인해 발생합니다.

이러한 이유로 연구자들은 INI 사용과 강화된 IP 사용이 모두 없는 새로운 항레트로바이러스 이중 치료법을 평가하는 것이 중요하다고 생각합니다.

또한 INNTI와 라미부딘의 조합이 이 역할을 수행할 수 있습니다. 현재까지 20명의 환자를 대상으로 한 예비 연구에서만 네비라핀과 3TC의 병용 요법을 평가했습니다. 144주째에는 바이러스학적 실패가 관찰되지 않았습니다.

ARV의 장기 독성은 현재 치료되는 PHA에 널리 사용되는 계열인 IP 및 뉴클레오시드 역전사 효소 억제제(INTI)에 대해 잘 입증되었습니다. 프랑스 병원 코호트(ANRS-CO4 FHDH)에서는 IP에 장기간 노출되는 것이 심근경색 위험 증가와 독립적으로 연관되어 있습니다. IP에 대한 노출은 지질 매개변수(트리글리세리드, LDL-콜레스테롤) 증가와 관련된 다른 연구에서 나타났습니다. INTI의 경우, 가장 중요한 약물은 더 이상 사용되지 않지만 미토콘드리아 독성은 계열 전반에 걸쳐 공통적일 가능성이 높습니다. 이러한 미토콘드리아 독성 외에도 테노포비르 디소프록실 푸마르산염(TDF)의 독성이 가장 명확하게 확립되어 있습니다. 다른 코호트에서 TDF 노출은 뼈의 탈회(골형성, 골다공증)와 관련이 있었고 치료 중단 후 부분적으로 회복되었으며 골절 위험이 증가했다고 논의되었습니다. TDF 노출은 또한 신장 기능 장애의 과도한 위험과 관련이 있습니다. 테노포비르 알라페나미드(TAF)는 관련 ARV와 관계없이 여러 연구 및 코호트에서 과도한 체중 증가와 관련이 있습니다. 마지막으로, 아바카비르는 심혈관 위험 증가와도 관련이 있습니다.

항레트로바이러스 요법은 대사, 신장 및 뼈 모두에 대한 내성 측면에서 분명한 단기 및 중기적 이점을 입증했습니다. 예를 들어, DTG/RPV 또는 DTG/3TC로의 전환은 TDF 중단 시 골흡수 지표를 감소시키고 신장 매개변수를 개선시키는 것으로 나타났습니다. 또는 IP가 중단된 후 에트라비린/랄테그라비르(ETR/RAL)로 전환하는 동안 또는 관련 IP의 TAF +/- 후 DTG/3TC로 전환하는 동안 지질 매개변수가 개선됩니다. 장기 및 "실제" 데이터는 또한 복합 요법의 내구성과 그에 따른 우수한 내성 프로파일 및 바이러스학적 강건성에 대해 매우 확신을 줍니다. OPERA 코호트에서는 삼중 요법보다 이중 요법에서 치료 중단 빈도가 더 낮았습니다.

ARV 치료법은 감지할 수 없는 혈장 바이러스 부하를 확보하고 유지하는 것 외에도 바이러스 저장소(통합 HIV-DNA)를 매우 느리게 감소시키고, 전신 염증 및 만성 면역 활성화를 제한하여 관련 이환율을 제한하고, 해부학적 구획에서 바이러스 복제를 제어하여 HIV 관련을 예방합니다. 신경계 질환 및 감염된 개인에서 감염되지 않은 개인으로의 바이러스 전염. 이러한 모든 관찰 영역에서 복합요법의 성능에 대한 문제가 정기적으로 제기되고 있으며, 현재의 모든 과학 데이터는 매우 안심이 됩니다. 추적 기간 동안 이중 요법으로 전환한 후 HIV-DNA 수준은 계속되는 삼중 요법과 비교하여 안정적으로 유지되는 것으로 나타났으며 잔류 CVC의 비율도 마찬가지였습니다. 여러 하위 그룹연구에 따르면 바이러스 복제는 신경 구획에서 제어된 상태로 유지되는 것으로 나타났습니다. 또는 이중요법 하의 정낭. 염증의 경우 측정된 지표의 개인 간 및 개인 내 변동성이 크기 때문에 결론을 명확하게 도출하기가 더 어렵지만 지금까지 유해한 결과는 확인되지 않았습니다.

따라서 병용 요법은 특히 동반 질환이 있고 독성 예방이 우선되어야 하는 노화 PLWH의 맥락에서 선택 사항입니다. 그러나 이미 초안에서 언급한 과거의 편협함과 저항으로 인해 INI 및 INNTI를 기반으로 한 복합요법이 항상 최선의 선택은 아닙니다. 다양한 임상 시험 및 코호트에서 INI에 따라 보고된 과도한 체중 증가는 돌루테그라비르의 보편적 사용에 반대하는 주장이며, 이러한 논의 지점은 협의에서 점점 더 두드러지고 있습니다. 최근 데이터에 따르면 INI는 고혈압 및 당뇨병과도 더 빈번하게 연관될 수 있는 것으로 나타났습니다.

내약성이 좋고 상대적으로 높은 유전적 장벽과 INI에 매우 가까운 약물 상호작용 프로필을 갖춘 차세대 NNRTI인 도라비린의 특성을 활용하여 연구자들은 이를 라미부딘과 병용하여 이중 요법에 포함시키고 연구할 것을 제안합니다. 바이러스 통제를 유지하는 능력.

연구자가 방금 설명한 모든 이유 때문에 환자에게 치료 제안을 조정할 수 있도록 INI 없이, 강화된 IP 없이, 릴피비린 없이 이중 요법을 개발하는 것이 적절해 보입니다. DOR/3TC 조합은 이러한 맥락에서 매우 관련성이 있는 것으로 보입니다.

이 시험은 DOR/3TC 조합의 효능을 검증하기 위한 것이며 연구 모집단은 DOR/3TC 이중 요법의 "표적 모집단"으로 간주될 수 있는 대상으로 제한되지 않습니다(현재 복합 요법에서 일반적으로 사용되는 ARV에 대한 불내증 또는 저항성을 가진 환자). ).

연구의 주요 목적에 부합하는 주요 가설은 DOR/3TC 이중 요법이 억제 삼중 요법을 받는 PLHIV에서 바이러스 복제 제어를 유지할 수 있으며 이러한 바이러스학적 효능은 DTG/3TC보다 낮지 않다는 것입니다. S48 및 S96 이중 요법.

비교군 선택으로 연구자들은 DTG/3TC 이중 요법을 선택했습니다. 이 이중 요법은 오늘날 가장 널리 사용되며 바이러스학적 효능이 널리 입증되었습니다. 이는 "표준" 삼중 요법의 유지를 제안하는 것보다 더 관련성이 있는 것 같습니다. 이러한 방식으로, 연구에 포함된 모든 환자는 포함 시 삼중 요법 하에 ARV 치료의 최적화 전략으로부터 이익을 얻을 것이며 우리는 DOR을 비교할 수 있을 것입니다. 바이러스학적 효능 및 내성 측면에서 기준 이중 요법을 사용한 /3TC 이중 요법.