Doravirina/Lamivudina (DOR/3TC) come ART di mantenimento in confronto con Dolutegravir/Lamivudina (DTG/3TC) con successo nella PLWH (MODULO)

Vi è un crescente interesse per la terapia antiretrovirale per le persone che vivono con l’HIV (PLWH) per ottimizzare e ridurre l’uso del trattamento antiretrovirale (ART). La valutazione della duplice terapia dolutegravir/rilpivirina (DTG/RPV) e dolutegravir/lamivudina (DTG/3TC) in ampi studi comparativi ha portato alla loro inclusione nelle raccomandazioni internazionali. EACS e IAS-USA raccomandano DTG/3TC nei pazienti naïve al trattamento. Le raccomandazioni per il cambio includono opzioni più diversificate (DTG/3TC, DTG/PVR, darunavir potenziato/lamivudina [DRV/r/3TC]). Recentemente è disponibile e raccomandato anche bicugravir/lamivudina iniettabile per via intramuscolare (CAB/RPV). A parte la combinazione DRV/r/3TC, che ha la limitazione di essere combinata con ritonavir, con una tolleranza inferiore e molte interazioni farmacologiche, tutte queste terapie bilaterali si basano sugli inibitori dell'integrasi (INI).

Un numero significativo di pazienti non può trarre vantaggio da queste strategie e dai loro benefici in termini di riduzione della tossicità a lungo termine (a causa di una storia di intolleranza a determinati ARV, in particolare INI, e/o di resistenza acquisita e archiviata a precedenti inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa [INNTI], compresa rilpivirina, o INI), o dovuti a comorbidità incidentali, associate a commedie a rischio di interazioni farmacologiche, accentuate dall'invecchiamento della popolazione affetta da PLHIV.

Per questo motivo, i ricercatori ritengono che sia importante valutare una nuova doppia terapia antiretrovirale che sia priva sia dell'uso di INI sia dell'uso di IP potenziati.

Inoltre, la combinazione di un INNTI con la lamivudina potrebbe svolgere questo ruolo. Ad oggi, solo uno studio pilota che ha coinvolto 20 pazienti ha valutato una combinazione di nevirapina e 3TC. Alla 144a settimana non è stato osservato alcun fallimento virologico.

La tossicità a lungo termine degli ARV è stata ben dimostrata per gli IP e gli inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (INTI), classi ampiamente utilizzate nei PHA attualmente trattati. Nella coorte ospedaliera francese (ANRS-CO4 FHDH), l’esposizione prolungata agli IP era indipendentemente associata ad un aumento del rischio di infarto miocardico. In altri studi l'esposizione agli IP è stata associata ad un aumento dei parametri lipidici (trigliceridi, colesterolo LDL). Per gli INTI, è probabile che la tossicità mitocondriale sia comune in tutta la classe, sebbene i farmaci più importanti non vengano più utilizzati. Al di fuori di questa tossicità mitocondriale, la tossicità di tenofovir disoproxil fumarato (TDF) è quella stabilita più chiaramente. In diverse coorti, l’esposizione al TDF è stata associata alla demineralizzazione ossea (osteogenesi, osteoporosi), parzialmente reversibile dopo l’interruzione del trattamento con un discusso aumento del rischio di frattura. L’esposizione al TDF è anche associata a un rischio eccessivo di compromissione della funzionalità renale. Tenofovir alafenamide (TAF) è stato implicato nell’aumento di peso in eccesso in diversi studi e coorti, indipendentemente dagli ARV associati. Infine, abacavir è stato associato anche ad un aumento del rischio cardiovascolare.

La terapia antiretrovirale ha dimostrato chiari benefici a breve e medio termine in termini di tolleranza, sia metabolica, renale che ossea. Ad esempio, è stato dimostrato che il passaggio a DTG/RPV o DTG/3TC diminuisce i marcatori di riassorbimento osseo e migliora i parametri renali quando si interrompe TDF. Oppure miglioramento dei parametri lipidici durante il passaggio a etravirina/raltegravir (ETR/RAL), dopo l'interruzione dell'IP, o al passaggio a DTG/3TC, dopo il TAF +/- degli IP associati. I dati a lungo termine e nella “vita reale” sono inoltre molto rassicuranti sulla durabilità delle terapie bilaterali, e quindi sul loro buon profilo di tolleranza e robustezza virologica. Nella coorte OPERA, le interruzioni del trattamento erano meno frequenti nella duplice terapia rispetto alla tripla terapia.

Oltre ad ottenere e mantenere una carica virale plasmatica non rilevabile, la terapia ARV riduce anche molto lentamente il serbatoio virale (HIV-DNA integrato), limita l'infiammazione sistemica e l'attivazione immunitaria cronica e quindi limita la morbilità associata, controlla la replicazione virale nei compartimenti anatomici, prevenendo la malattie neurologiche e trasmissione del virus da un individuo infetto a un individuo non infetto. La questione dell’efficacia delle terapie biterapeutiche in tutte queste aree di osservazione viene regolarmente sollevata e tutti i dati scientifici attuali sono molto rassicuranti. È stato dimostrato che durante il follow-up, dopo il passaggio alla doppia terapia, i livelli di HIV-DNA sono rimasti stabili rispetto alla continuazione della tripla terapia, così come la percentuale di CVC residuo. Diversi sottogruppi Gli studi hanno dimostrato che la replicazione virale rimane controllata nel compartimento neurologico o il compartimento seminale in doppia terapia. Per quanto riguarda l’infiammazione, è più difficile trarre conclusioni chiare a causa della grande variabilità inter e intra-individuale dei marcatori misurati, ma finora non sono state identificate conseguenze deleterie.

Le terapie combinate rappresentano quindi un’opzione di scelta, soprattutto nel contesto delle persone anziane, che presentano comorbilità e per le quali la prevenzione delle tossicità dovrebbe essere una priorità. Tuttavia, a causa di intolleranze e resistenze passate, già menzionate nella bozza, le terapie biterapeutiche basate su INI e INNTI non sono sempre l’opzione migliore. L’eccessivo aumento di peso riportato nell’ambito dell’INI in diversi studi clinici e coorti costituisce un argomento contro l’uso universale di dolutegravir e questo punto di discussione è sempre più importante nelle consultazioni. Dati molto recenti suggeriscono che gli INI possono anche essere associati a ipertensione arteriosa e diabete più frequenti.

Sfruttando le proprietà della doravirina, un NNRTI di nuova generazione, ben tollerato, con una barriera genetica relativamente alta e un profilo di interazione farmacologica molto vicino agli INI, i ricercatori propongono di includerlo in una duplice terapia in combinazione con lamivudina e di studiare la sua capacità di mantenere il controllo virologico.

Per tutte le ragioni appena esposte dallo sperimentatore, sembra quindi opportuno sviluppare una duplice terapia senza INI, senza IP potenziato e senza rilpivirina per poter adattare le proposte terapeutiche ai pazienti. La combinazione DOR/3TC ci sembra piuttosto rilevante in questo contesto.

Questo studio ha lo scopo di convalidare l'efficacia della combinazione DOR/3TC e la popolazione dello studio non è limitata a quella che potrebbe essere considerata la "popolazione target" per la doppia terapia DOR/3TC (pazienti con intolleranze o resistenza agli ARV comunemente utilizzati nelle attuali terapie bilaterali ).

L'ipotesi principale, che soddisfa l'obiettivo principale dello studio, è che la doppia terapia DOR/3TC sia in grado di mantenere il controllo della replicazione virale nei PLHIV sottoposti a tripla terapia soppressiva, e questa efficacia virologica non è inferiore a quella del DTG/3TC, Doppia terapia S48 e S96.

Per la scelta del braccio di confronto, i ricercatori hanno optato per la doppia terapia DTG/3TC. Questa duplice terapia è di gran lunga la più utilizzata oggi e la sua efficacia virologica è stata ampiamente dimostrata. Ciò sembra più rilevante che proporre il mantenimento di una triterapia “standard”: in questo modo, tutti i pazienti inclusi nello studio, sottoposti a triterapia all’inclusione, beneficeranno di una strategia di ottimizzazione del trattamento ARV, e saremo in grado di confrontare il DOR /3TC doppia terapia con una doppia terapia di riferimento, in termini di efficacia virologica e tolleranza.