Doravirina/lamivudina (DOR/3TC) como TAR de mantenimiento en comparación con dolutegravir/lamivudina (DTG/3TC) en personas que viven con el VIH con éxito (MODULO)

Existe un interés creciente en la terapia antirretroviral para las personas que viven con el VIH (PLWH) para optimizar y reducir el uso del tratamiento antirretroviral (TAR). La evaluación de las terapias duales dolutegravir/rilpivirina (DTG/RPV) y dolutegravir/lamivudina (DTG/3TC) en grandes ensayos comparativos ha dado lugar a su inclusión en las recomendaciones internacionales. EACS e IAS-USA recomiendan DTG/3TC en pacientes que no han recibido tratamiento previo. Las recomendaciones de cambio incluyen opciones más diversificadas (DTG/3TC, DTG/PVR, darunavir potenciado/lamivudina [DRV/r/3TC]). Recientemente, también está disponible y se recomienda bicugravir/lamivudina intramuscular inyectable (CAB/RPV). Aparte de la combinación DRV/r/3TC, que tiene la limitación de combinarse con ritonavir, con menor tolerancia y muchas interacciones farmacológicas, todas estas bitterapias se basan en inhibidores de la integrasa (INI).

Un número significativo de pacientes no puede beneficiarse de estas estrategias y de sus beneficios de reducción de la toxicidad a largo plazo (debido a antecedentes de intolerancia a ciertos ARV, especialmente INI, y/o resistencia adquirida y archivada a antiguos inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa [INNTI], incluyendo rilpivirina o INI), o debido a comorbilidades incidentales, asociadas con situaciones de riesgo de interacciones medicamentosas, acentuadas por el envejecimiento de la población de personas que viven con el VIH.

Por esta razón, los investigadores creen que es importante evaluar una nueva terapia dual antirretroviral que esté libre tanto del uso de INI como del uso de IP potenciados.

Además, la combinación de un INNTI con lamivudina podría cumplir esta función. Hasta la fecha, sólo un estudio piloto en el que participaron 20 pacientes ha evaluado una combinación de nevirapina y 3TC. En la semana 144 no se observó ningún fracaso virológico.

La toxicidad a largo plazo de los ARV ha quedado bien demostrada para los IP y los inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa (INTI), clases que se utilizan ampliamente en los PHA tratados actualmente. En la cohorte del hospital francés (ANRS-CO4 FHDH), la exposición prolongada a los IP se asoció de forma independiente con un mayor riesgo de infarto de miocardio. La exposición a IP se ha asociado en otros estudios con un aumento de los parámetros lipídicos (triglicéridos, colesterol LDL). En el caso del INTI, es probable que la toxicidad mitocondrial sea común en toda la clase, aunque los fármacos más importantes ya no se utilizan. Aparte de esta toxicidad mitocondrial, la toxicidad del fumarato de tenofovir disoproxil (TDF) es la más claramente establecida. En diferentes cohortes, la exposición al TDF se asoció con la desmineralización ósea (osteogénesis, osteoporosis), parcialmente reversible después de la interrupción del tratamiento con un aumento discutido en el riesgo de fractura. La exposición al TDF también se asocia con un riesgo excesivo de insuficiencia renal. En varios estudios y cohortes se ha implicado a tenofovir alafenamida (TAF) en el aumento excesivo de peso, independientemente de los ARV asociados. Finalmente, abacavir también se ha asociado con un mayor riesgo cardiovascular.

La terapia antirretroviral ha demostrado claros beneficios a corto y medio plazo en términos de tolerancia, tanto metabólica como renal y ósea. Por ejemplo, se ha demostrado que la transición a DTG/RPV o DTG/3TC disminuye los marcadores de resorción ósea y mejora los parámetros renales cuando se suspende el TDF. O mejora de los parámetros lipídicos durante la transición a etravirina/raltegravir (ETR/RAL), tras la interrupción del IP, o al cambiar a DTG/3TC, tras el TAF +/- de los IP asociados. Los datos a largo plazo y de la "vida real" también son muy tranquilizadores sobre la durabilidad de las bitterapias y, por tanto, sobre su buen perfil de tolerancia y solidez virológica. En la cohorte OPERA, las interrupciones del tratamiento fueron menos frecuentes en la terapia dual que en la terapia triple.

Más allá de obtener y mantener una carga viral plasmática indetectable, la terapia ARV reduce incluso muy lentamente el reservorio viral (ADN-VIH integrado), limita la inflamación sistémica y la activación inmune crónica y por lo tanto limita la morbilidad asociada, controla la replicación viral en los compartimentos anatómicos, previniendo enfermedades relacionadas con el VIH. enfermedades neurológicas y transmisión del virus de un individuo infectado a un individuo no infectado. La cuestión de la eficacia de las bioterapias en todos estos campos de observación se plantea periódicamente y todos los datos científicos actuales son muy tranquilizadores. Se demostró que durante el seguimiento, después de cambiar a la terapia dual, los niveles de ADN del VIH se mantuvieron estables en comparación con la terapia triple continua, al igual que la proporción de CVC residual. Varios subgruposLos estudios han demostrado que la replicación viral permanece controlada en el compartimento neurológico. o el compartimento seminal bajo biterapia. En el caso de la inflamación, es más difícil sacar conclusiones claras debido a la gran variabilidad inter e intraindividual de los marcadores medidos, pero hasta el momento no se han identificado consecuencias perjudiciales.

Por lo tanto, las bitterapias son una opción de elección, especialmente en el contexto de personas que viven con el VIH envejeciendo, que tienen comorbilidades y para quienes la prevención de toxicidades debe ser una prioridad. Sin embargo, debido a intolerancias y resistencias pasadas, ya mencionadas en el borrador, las biterapias basadas en INI e INNTI no siempre son la mejor opción. El aumento excesivo de peso informado bajo INI en diferentes ensayos clínicos y cohortes es un argumento en contra del uso universal de dolutegravir, y este punto de discusión es cada vez más prominente en las consultas. Datos muy recientes sugieren que los INI también pueden estar asociados con hipertensión arterial y diabetes más frecuentes.

Aprovechando las propiedades de la doravirina, un NNRTI de nueva generación, bien tolerado, con una barrera genética relativamente alta y un perfil de interacción farmacológica muy cercano a los INI, los investigadores proponen incluirlo en una terapia dual en combinación con lamivudina, y estudiar su capacidad para mantener el control virológico.

Por todas las razones que acaban de detallar los investigadores, parece pues pertinente desarrollar una terapia dual sin INI, sin IP potenciada y sin rilpivirina para poder ajustar las propuestas terapéuticas a los pacientes. La combinación DOR/3TC nos parece bastante relevante en este contexto.

Este ensayo tiene como objetivo validar la eficacia de la combinación DOR/3TC y la población del estudio no se restringe a lo que podría considerarse como la "población objetivo" para la terapia dual DOR/3TC (pacientes con intolerancias o resistencia a los ARV comúnmente utilizados en las bitterapias actuales ).

La hipótesis principal, que cumple con el objetivo principal del estudio, es que la terapia dual DOR/3TC es capaz de mantener el control de la replicación viral en personas con VIH que reciben triple terapia supresora, y esta eficacia virológica no es inferior a la de DTG/3TC. Terapia dual S48 y S96.

Para la elección del grupo de comparación, los investigadores optaron por la terapia dual DTG/3TC. Esta terapia dual es, con diferencia, la más utilizada en la actualidad y su eficacia virológica ha quedado ampliamente demostrada. Esto parece más relevante que proponer el mantenimiento de una triterapia "estándar": de esta manera, todos los pacientes incluidos en el estudio, bajo triterapia en el momento de la inclusión, se beneficiarán de una estrategia de optimización del tratamiento ARV y podremos comparar el DOR /3TC terapia dual con una terapia dual de referencia, en términos de eficacia virológica y tolerancia.