Doraviriine/Lamivudine (DOR/3TC) ylläpitohoitona verrattuna dolutegraviiri/lamivudiiniin (DTG/3TC) PLWH:ssa onnistuneesti (MODULO)

Kiinnostus HIV-potilaiden (PLWH) antiretroviraaliseen hoitoon kasvaa, jotta antiretroviraalisen hoidon (ART) käyttöä voidaan optimoida ja vähentää. Kaksoishoitojen dolutegraviiri/rilpiviriini (DTG/RPV) ja dolutegraviiri/lamivudiini (DTG/3TC) arviointi suurissa vertailututkimuksissa on johtanut niiden sisällyttämiseen kansainvälisiin suosituksiin. EACS ja IAS-USA suosittelevat DTG/3TC:tä potilaille, jotka eivät ole aiemmin saaneet hoitoa. Vaihtoehdot sisältävät monipuolisemmat vaihtoehdot (DTG/3TC, DTG/PVR, darunaviiritehostettu/lamivudiini [DRV/r/3TC]). Äskettäin on saatavilla myös injektoitava intramuskulaarinen bikugraviiri/lamivudiini (CAB/RPV), jota suositellaan. Lukuun ottamatta DRV/r/3TC-yhdistelmää, jonka yhdistäminen ritonaviirin kanssa on rajoitettua, toleranssi on pienempi ja jolla on monia lääkevuorovaikutuksia, kaikki nämä biterapiat perustuvat integraasiestäjiin (INI).

Huomattava määrä potilaita ei voi hyötyä näistä strategioista ja niiden pitkäaikaisista toksisuuden vähentämiseduista (johtuen aiemmasta intoleranssista tietyille ARV-lääkkeille, erityisesti INI-lääkkeille, ja/tai hankinnalle ja arkistoidulle resistenssille aiemmille ei-nukleosidisille käänteiskopioijaentsyymin estäjille [INNTI:t], mukaan lukien rilpiviriini tai INI:t) tai satunnaisista liitännäissairauksista, jotka liittyvät huumeiden yhteisvaikutusten riskiin, joita korostavat ikääntyvä PLHIV-väestö.

Tästä syystä tutkijat pitävät tärkeänä arvioida uutta antiretroviraalista kaksoishoitoa, jossa ei käytetä sekä INI:tä että tehostettuja IP:itä.

Myös INNTI:n yhdistelmä lamivudiinin kanssa voisi täyttää tämän tehtävän. Tähän mennessä vain yhdessä pilottitutkimuksessa, johon osallistui 20 potilasta, on arvioitu nevirapiinin ja 3TC:n yhdistelmää. Viikolla 144 virologista epäonnistumista ei havaittu.

ARV-lääkkeiden pitkäaikainen toksisuus on osoitettu hyvin IP:ille ja nukleosidikäänteiskopioijaentsyymin estäjille (INTI), luokille, joita käytetään laajalti tällä hetkellä hoidetuissa PHA:issa. Ranskalaisessa sairaalakohortissa (ANRS-CO4 FHDH) pitkittynyt altistuminen IP:ille liittyi itsenäisesti kohonneeseen sydäninfarktin riskiin. Altistuminen IP:ille on yhdistetty muissa tutkimuksissa kohonneisiin lipidiparametreihin (triglyseridit, LDL-kolesteroli). INTI:ssä mitokondriotoksisuus on todennäköisesti yleistä koko luokassa, vaikka tärkeimpiä lääkkeitä ei enää käytetä. Tämän mitokondriotoksisuuden ulkopuolella tenofoviiridisoproksiilifumaraatin (TDF) toksisuus on selvimmin osoitettu. Eri kohorteissa TDF-altistuminen liittyi luun demineralisaatioon (osteogeneesi, osteoporoosi), joka oli osittain palautuva hoidon lopettamisen jälkeen, ja murtumariskin keskusteltu lisääntyminen TDF-altistus liittyy myös munuaisten vajaatoiminnan yliriskiin. Tenofoviirialafenamidi (TAF) on osallisena liialliseen painonnousuun useissa tutkimuksissa ja kohortteissa riippumatta siihen liittyvistä ARV-lääkkeistä. Lopuksi abakaviiriin on yhdistetty lisääntynyt kardiovaskulaarinen riski.

Antiretroviraalinen hoito on osoittanut selkeitä lyhyen ja keskipitkän aikavälin hyötyjä sekä metabolisen, munuaisten että luuston sietokyvyn suhteen. On esimerkiksi osoitettu, että siirtyminen DTG/RPV:hen tai DTG/3TC:hen vähentää luun resorptiomarkkereita ja parantaa munuaisparametreja, kun TDF lopetetaan. Tai lipidiparametrien parantaminen siirryttäessä etraviriini/raltegraviiriin (ETR/RAL), IP:n pysäyttämisen jälkeen tai kun vaihdetaan DTG/3TC:hen, siihen liittyvien IP:iden TAF +/- jälkeen. Pitkän aikavälin ja "todellisen elämän" tiedot ovat myös erittäin vakuuttavia biterapioiden kestävyydestä ja siten niiden hyvästä toleranssiprofiilista ja virologisesta kestävyydestä. OPERA-kohortissa hoidon keskeytykset olivat harvinaisempia kaksoishoidossa kuin kolmoishoidossa.

Sen lisäksi, että saadaan ja ylläpidetään havaitsemattoman plasman viruskuormaa, ARV-hoito vähentää jopa hyvin hitaasti virusvarastoa (integroitunut HIV-DNA), rajoittaa systeemistä tulehdusta ja kroonista immuuniaktivaatiota ja näin ollen rajoittaa niihin liittyvää sairastuvuutta, kontrolloi viruksen replikaatiota anatomisissa osissa ja estää HIV:hen liittyvää lisääntymistä. neurologiset sairaudet ja viruksen siirtyminen tartunnan saaneesta yksilöstä tartuttamattomaan yksilöön. Kysymys biterapioiden tehokkuudesta kaikilla näillä havainnointialueilla otetaan säännöllisesti esille, ja kaikki nykyiset tieteellinen tieto ovat erittäin rohkaisevia. Osoitettiin, että seurannan aikana kaksoishoitoon siirtymisen jälkeen HIV-DNA-tasot pysyivät vakaina kolmoishoitoon verrattuna, samoin kuin jäljellä olevan CVC:n osuus. Useat alaryhmät Tutkimukset ovat osoittaneet, että viruksen replikaatio pysyy hallinnassa neurologisessa osastossa tai siemennesteelle kaksihoitoisen hoidon aikana. Tulehduksen osalta johtopäätösten tekeminen on vaikeampaa mitattujen markkerien suuren yksilöiden välisen ja yksilöiden välisen vaihtelun vuoksi, mutta haitallisia seurauksia ei ole toistaiseksi tunnistettu.

Biterapiat ovat siksi valinnanvaraa, erityisesti ikääntyvien PLWH:iden yhteydessä, joilla on samanaikaisia ​​​​sairauksia ja joille toksisuuksien ehkäisyn tulisi olla etusijalla. Kuitenkin jo luonnoksessa mainittujen menneiden intoleranssien ja vastustuksen vuoksi INI- ja INNTI-hoitoihin perustuvat biterapiat eivät aina ole paras vaihtoehto. INI:n yhteydessä raportoitu liiallinen painonnousu eri kliinisissä tutkimuksissa ja kohortteissa on argumentti dolutegraviirin yleistä käyttöä vastaan, ja tämä keskustelunaihe on yhä näkyvämpi kuulemisessa. Hyvin tuoreet tiedot viittaavat siihen, että INI:t voivat myös liittyä useammin korkeaan verenpaineeseen ja diabetekseen.

Hyödyntämällä doraviriinin, uuden sukupolven NNRTI:n, hyvin siedetyn, suhteellisen korkean geneettisen esteen ja hyvin lähellä INI-lääkkeiden yhteisvaikutusprofiilin ominaisuuksia, tutkijat ehdottavat sen sisällyttämistä kaksoishoitoon yhdessä lamivudiinin kanssa ja sen tutkimista. sen kyky ylläpitää virologista kontrollia.

Kaikista syistä, joita tutkija juuri esitti, näyttää siksi tarkoituksenmukaiselta kehittää kaksoishoito ilman INI:tä, ilman tehostettua IP:tä ja ilman rilpiviriiniä, jotta terapeuttiset ehdotukset voidaan mukauttaa potilaiden mukaan. Yhdistelmä DOR/3TC vaikuttaa meistä varsin merkitykselliseltä tässä yhteydessä.

Tämän tutkimuksen tarkoituksena on validoida DOR/3TC-yhdistelmän teho, eikä tutkimuspopulaatio rajoitu siihen, mitä voitaisiin pitää DOR/3TC-kaksoishoidon "kohdepopulaationa" (potilaat, joilla on intoleransseja tai resistenssi ARV-lääkkeille, joita käytetään yleisesti nykyisissä biterapioissa ).

Päähypoteesi, joka täyttää tutkimuksen päätavoitteen, on, että DOR/3TC-kaksoisterapia pystyy pitämään viruksen replikaation hallinnassa PLHIV:ssä, joka saa suppressiivista kolmoishoitoa, ja tämä virologinen tehokkuus ei ole pienempi kuin DTG/3TC:n. S48 ja S96 kaksoisterapia.

Vertailuhaaran valinnassa tutkijat valitsivat DTG/3TC-kaksoishoidon. Tämä kaksoishoito on ylivoimaisesti laajimmin käytetty nykyään, ja sen virologinen tehokkuus on osoitettu laajasti. Tämä vaikuttaa tärkeämmältä kuin ehdottaa "tavanomaisen" kolmiterapian säilyttämistä: tällä tavalla kaikki tutkimukseen osallistuvat potilaat, jotka osallistuvat kolmihoitoon sisällyttämishetkellä, hyötyvät ARV-hoidon optimointistrategiasta, ja voimme verrata DOR-arvoja. /3TC kaksoisterapia vertailukaksoisterapialla virologisen tehon ja sietokyvyn suhteen.