Doravirin/Lamivudin (DOR/3TC) som en vedlikeholdskunst sammenlignet med dolutegravir/lamivudin (DTG/3TC) i PLWH vellykket (MODULO)

Det er økende interesse for antiretroviral behandling for personer som lever med HIV (PLWH) for å optimalisere og redusere bruken av antiretroviral behandling (ART). Evalueringen av de doble terapiene dolutegravir/rilpivirin (DTG/RPV) og dolutegravir/lamivudin (DTG/3TC) i store sammenlignende studier har resultert i at de er inkludert i internasjonale anbefalinger. EACS og IAS-USA anbefaler DTG/3TC til pasienter som er naive til behandling. Bytteanbefalinger inkluderer mer diversifiserte alternativer (DTG/3TC, DTG/PVR, darunavir boostet/lamivudin [DRV/r/3TC]). Nylig er injiserbar intramuskulær bicugravir/lamivudin (CAB/RPV) også tilgjengelig og anbefalt. Bortsett fra kombinasjonen DRV/r/3TC, som har begrensningene til å kombineres med ritonavir, med lavere toleranse og mange medikamentinteraksjoner, er alle disse biterapiene avhengige av integrasehemmere (INI).

Et betydelig antall pasienter kan ikke dra nytte av disse strategiene og deres langsiktige toksisitetsreduksjonsfordeler (på grunn av historie med intoleranse mot visse ARVs, spesielt INIer, og/eller ervervet og arkivert resistens mot tidligere ikke-nukleosid revers transkriptasehemmere [INNTIs], inkludert rilpivirin eller INI), eller på grunn av tilfeldige komorbiditeter, assosiert med komedier med risiko for legemiddelinteraksjoner, fremhevet av den aldrende befolkningen av PLHIV.

Av denne grunn mener etterforskerne det er viktig å evaluere en ny antiretroviral dobbel terapi som er fri for både bruk av INI-er og bruk av forsterkede IP-er.

Kombinasjonen av en INNTI med lamivudin kan også oppfylle denne rollen. Til dags dato har bare én pilotstudie med 20 pasienter evaluert en kombinasjon av nevirapin og 3TC. Ved 144. uke ble det ikke observert virologisk svikt.

Langsiktig toksisitet av ARV-er har blitt godt demonstrert for IP-er og nukleosid revers transkriptase-hemmere (INTI), klasser som er mye brukt i for tiden behandlede PHA-er. I den franske sykehuskohorten (ANRS-CO4 FHDH) var langvarig eksponering for IPs uavhengig assosiert med økt risiko for hjerteinfarkt. Eksponering for IP-er har i andre studier blitt assosiert med økte lipidparametre (triglyserider, LDL-kolesterol). For INTI er mitokondriell toksisitet sannsynligvis vanlig i klassen, selv om de viktigste medikamentene ikke lenger brukes. Utenfor denne mitokondrielle toksisiteten er toksisiteten til tenofovirdisoproksilfumarat (TDF) den klarest etablerte. I ulike kohorter var TDF-eksponering assosiert med bendemineralisering (osteogenese, osteoporose), delvis reversibel etter seponering av behandlingen med en diskutert økning i risiko for brudd TDF-eksponering er også assosiert med en overrisiko for nedsatt nyrefunksjon. Tenofoviralafenamid (TAF) har vært implisert i overvekt i flere studier og kohorter, uavhengig av assosierte ARVs. Til slutt har abakavir også vært assosiert med økt kardiovaskulær risiko.

Antiretroviral terapi har vist klare fordeler på kort og mellomlang sikt når det gjelder toleranse, både metabolsk, nyre og ben. For eksempel er det vist at overgangen til DTG/RPV eller DTG/3TC reduserer benresorpsjonsmarkører og forbedrer nyreparametere når TDF stoppes. Eller forbedring av lipidparametere under overgangen til etravirin/raltegravir (ETR/RAL), etter at IP-en er stoppet, eller ved bytte til DTG/3TC, etter TAF +/- for de tilknyttede IP-ene. De langsiktige og "virkelige" dataene er også svært betryggende om holdbarheten til biterapier, og derfor på deres gode toleranseprofil og virologiske robusthet. I OPERA-kohorten var behandlingsavbrudd sjeldnere ved dobbeltbehandling enn ved trippelbehandling.

I tillegg til å oppnå og opprettholde upåviselig viral plasmamengde, reduserer ARV-terapi selv veldig sakte virusreservoaret (integrert HIV-DNA), begrenser systemisk betennelse og kronisk immunaktivering og begrenser derfor tilhørende sykelighet, kontrollerer viral replikasjon i de anatomiske avdelingene, forhindrer HIV-relatert nevrologiske sykdommer og overføring av viruset fra et infisert individ til et uinfisert individ. Spørsmålet om ytelsen til biterapier i alle disse observasjonsområdene reises regelmessig, og alle aktuelle vitenskapelige data er svært betryggende. Det ble vist at under oppfølging, etter bytte til dobbel terapi, forble HIV-DNA-nivåene stabile sammenlignet med fortsatt trippelterapi, og det samme gjorde andelen gjenværende CVC. Flere undergrupper Studier har vist at viral replikasjon forblir kontrollert i det nevrologiske avdelingen. eller sædrommet under biterapi. For betennelse er konklusjoner vanskeligere å trekke tydelige på grunn av den store inter- og intra-individuelle variasjonen til de målte markørene, men ingen skadelige konsekvenser er identifisert så langt.

Biterapier er derfor et valgalternativ, spesielt i sammenheng med aldrende PLWH, som har komorbiditeter og for hvem forebygging av toksisitet bør prioriteres. På grunn av tidligere intoleranser og resistens, som allerede er nevnt i utkastet, er biterapier basert på INI-er og INNTI-er ikke alltid det beste alternativet. Overdreven vektøkning rapportert under INI i ulike kliniske studier og kohorter er et argument mot universell bruk av dolutegravir, og dette diskusjonspunktet blir stadig mer fremtredende i konsultasjoner. Helt nyere data tyder på at INI-er også kan være assosiert med hyppigere høyt blodtrykk og diabetes.

Ved å dra nytte av egenskapene til doravirin, en ny generasjon NNRTI, godt tolerert, med en relativt høy genetisk barriere og en legemiddelinteraksjonsprofil svært nær INI, foreslår etterforskerne å inkludere det i en dobbel terapi i kombinasjon med lamivudin, og å studere dens evne til å opprettholde virologisk kontroll.

Av alle grunnene etterforskeren nettopp har beskrevet i detalj, virker det derfor relevant å utvikle en dobbel terapi uten INI, uten boostet IP og uten rilpivirin for å kunne tilpasse de terapeutiske forslagene til pasientene. Kombinasjonen DOR/3TC virker for oss ganske relevant i denne sammenhengen.

Denne studien er for å validere effekten av DOR/3TC-kombinasjonen, og studiepopulasjonen er ikke begrenset til det som kan betraktes som "målpopulasjonen" for DOR/3TC-dobbeltbehandling (pasienter med intoleranser eller resistens mot ARV-er som vanligvis brukes i nåværende biterapier ).

Hovedhypotesen, som oppfyller hovedmålet med studien, er at DOR/3TC dobbeltterapi er i stand til å opprettholde kontroll over viral replikasjon i PLHIV som mottar suppressiv trippelterapi, og denne virologiske effekten er ikke lavere enn DTG/3TC, S48 og S96 dobbel terapi.

For valg av komparatorarm valgte etterforskerne DTG/3TC dobbel terapi. Denne doble terapien er den desidert mest brukte i dag, og dens virologiske effekt har blitt mye demonstrert. Dette virker mer relevant enn å foreslå opprettholdelse av en "standard" triterapi: på denne måten vil alle pasienter som er inkludert i studien, under triterapi ved inkludering, dra nytte av en optimaliseringsstrategi for ARV-behandling, og vi vil være i stand til å sammenligne DOR /3TC dobbel terapi med en referanse dobbel terapi, når det gjelder virologisk effekt og toleranse.