多拉韦林/拉米夫定 (DOR/3TC) 作为维持 ART 与多替拉韦/拉米夫定 (DTG/3TC) 在 PLWH 中的成功比较 (MODULO)

人们对艾滋病毒感染者 (PLWH) 的抗逆转录病毒治疗越来越感兴趣，以优化和减少抗逆转录病毒治疗 (ART) 的使用。 在大型比较试验中对双重疗法多替拉韦/利匹韦林 (DTG/RPV) 和多替拉韦/拉米夫定 (DTG/3TC) 的评估已使其被纳入国际推荐。 EACS 和 IAS-USA 建议对未接受过治疗的患者进行 DTG/3TC。 转换建议包括更多样化的选择（DTG/3TC、DTG/PVR、达芦那韦增强/拉米夫定 [DRV/r/3TC]）。 最近，肌肉注射比库拉韦/拉米夫定（CAB/RPV）也已上市并被推荐。 除了DRV/r/3TC组合与利托那韦联合存在局限性、耐受性较低和药物相互作用较多外，所有这些双疗法都依赖于整合酶抑制剂（INIs）。

大量患者无法从这些策略及其长期毒性降低益处中受益（由于对某些抗逆转录病毒药物（尤其是 INI）的不耐受史，和/或对以前的非核苷逆转录酶抑制剂 [INNTI] 的获得性和存档耐药性，包括利匹韦林（INIs）），或由于偶然的合并症，与药物相互作用风险的喜剧有关，而艾滋病毒感染者人口老龄化加剧了这种情况。

因此，研究人员认为评估一种既不使用 INI 又不使用增强 IP 的新型抗逆转录病毒双重疗法非常重要。

此外，INNTI 与拉米夫定的组合可以发挥这一作用。 迄今为止，只有一项涉及 20 名患者的试点研究评估了奈韦拉平和 3TC 的组合。 第 144 周时，未观察到病毒学失败。

抗逆转录病毒药物的长期毒性已在 IP 和核苷逆转录酶抑制剂 (INTI) 中得到充分证明，这些药物目前广泛用于治疗 PHA。 在法国医院队列 (ANRS-CO4 FHDH) 中，长期接触 IP 与心肌梗死风险增加独立相关。 其他研究表明，接触 IP 与脂质参数（甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇）增加有关。 对于英迪来说，线粒体毒性可能在整个类别中很常见，尽管最重要的药物已不再使用。 除了这种线粒体毒性之外，富马酸替诺福韦二吡呋酯 (TDF) 的毒性是最明确的。 在不同的队列中，TDF 暴露与骨脱矿（成骨、骨质疏松）相关，在治疗停止后可部分逆转，并讨论骨折风险增加。TDF 暴露还与肾功能受损的过高风险相关。 在多项研究和队列中，替诺福韦艾拉酚胺 (TAF) 与体重过度增加有关，与相关的抗逆转录病毒药物无关。 最后，阿巴卡韦还与心血管风险增加有关。

抗逆转录病毒治疗已证明在代谢、肾脏和骨骼耐受性方面具有明显的短期和中期益处。 例如，研究表明，当 TDF 停止时，过渡到 DTG/RPV 或 DTG/3TC 会降低骨吸收标志物并改善肾脏参数。 或者在停止 IP 后、转用依曲韦林/拉替拉韦 (ETR/RAL) 期间、或切换至 DTG/3TC 时、相关 IP 的 TAF +/- 之后，血脂参数得到改善。 长期和“现实生活”数据也使双疗法的持久性非常令人放心，因此也使它们具有良好的耐受性和病毒学稳健性。 在 OPERA 队列中，双联疗法中治疗中断的频率低于三联疗法中的频率。

除了获得和维持不可检测的血浆病毒载量外，抗逆转录病毒疗法甚至可以非常缓慢地减少病毒库（整合的HIV-DNA），限制全身炎症和慢性免疫激活，从而限制相关发病率，控制解剖区室中的病毒复制，预防艾滋病毒相关的感染神经系统疾病以及病毒从感染者传播到未感染者。 双疗法在所有这些观察领域的表现问题经常被提出，并且所有当前的科学数据都非常令人放心。 结果表明，在随访期间，转为双重治疗后，与继续三联治疗相比，HIV-DNA 水平保持稳定，残留 CVC 的比例也是如此。 几个亚组研究表明，病毒复制在神经系统中仍然受到控制或双疗法下的精囊室。 对于炎症，由于测量的标记物存在个体间和个体内的巨大差异，因此更难以清楚地得出结论，但迄今为止尚未发现有害后果。

因此，双疗法是一种选择，特别是在老年感染者的情况下，他们有合并症，对他们来说，预防毒性应该是首要任务。 然而，由于草案中已经提到的过去的不耐受和抵制，基于 INI 和 INNTI 的双疗法并不总是最佳选择。 不同临床试验和队列中 INI 报告的体重过度增加是反对普遍使用多替拉韦的论据，这一点在咨询中越来越突出。 最近的数据表明，INIs 也可能与更频繁的高血压和糖尿病有关。

利用多拉韦林这一新一代 NNRTI、耐受性良好、具有相对较高的遗传屏障和与 INI 非常接近的药物相互作用特征的特性，研究人员建议将其纳入与拉米夫定联合的双重治疗中，并进行研究其维持病毒学控制的能力。

由于研究者刚刚详细说明的所有原因，因此似乎有必要开发一种不含 INI、不含增强 IP 和不含利匹韦林的双重疗法，以便能够调整患者的治疗方案。 在我们看来，DOR/3TC 组合在这种情况下非常相关。

该试验旨在验证 DOR/3TC 组合的疗效，研究人群不限于 DOR/3TC 双疗法的“目标人群”（对当前双疗法中常用的抗逆转录病毒药物不耐受或耐药的患者） ）。

符合本研究主要目的的主要假设是，DOR/3TC双重疗法能够在接受抑制性三联疗法的PLHIV中维持病毒复制的控制，并且这种病毒学疗效不低于DTG/3TC， S48和S96双治疗。

对于比较组的选择，研究人员选择了DTG/3TC双重治疗。 这种双重疗法是迄今为止使用最广泛的疗法，其病毒学功效已得到广泛证明。 这似乎比建议维持“标准”三疗法更相关：这样，所有纳入研究的患者，在纳入时接受三疗法，都将受益于 ARV 治疗的优化策略，并且我们将能够比较 DOR /3TC双重治疗在病毒学疗效和耐受性方面与参考双重治疗相同。