Doravirin/Lamivudin (DOR/3TC) als Erhaltungstherapie im Vergleich zu Dolutegravir/Lamivudin (DTG/3TC) bei Menschen mit HIV erfolgreich (MODULO)

Es besteht ein wachsendes Interesse an einer antiretroviralen Therapie für Menschen mit HIV (PLWH), um den Einsatz antiretroviraler Behandlungen (ART) zu optimieren und zu reduzieren. Die Bewertung der Doppeltherapien Dolutegravir/Rilpivirin (DTG/RPV) und Dolutegravir/Lamivudin (DTG/3TC) in großen Vergleichsstudien hat zu ihrer Aufnahme in internationale Empfehlungen geführt. EACS und IAS-USA empfehlen DTG/3TC bei behandlungsnaiven Patienten. Zu den Umstellungsempfehlungen gehören vielfältigere Optionen (DTG/3TC, DTG/PVR, Darunavir geboostert/Lamivudin [DRV/r/3TC]). Seit kurzem ist auch injizierbares intramuskuläres Bicugravir/Lamivudin (CAB/RPV) erhältlich und wird empfohlen. Abgesehen von der DRV/r/3TC-Kombination, die die Einschränkung aufweist, mit Ritonavir kombiniert zu werden, eine geringere Verträglichkeit und viele Arzneimittelwechselwirkungen aufweist, basieren alle diese Bitherapien auf Integrase-Inhibitoren (INIs).

Eine beträchtliche Anzahl von Patienten kann von diesen Strategien und ihren langfristigen Vorteilen bei der Reduzierung der Toxizität nicht profitieren (aufgrund einer Vorgeschichte einer Unverträglichkeit gegenüber bestimmten ARVs, insbesondere INIs, und/oder einer erworbenen und archivierten Resistenz gegen frühere nicht-nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren [INNTIs]). einschließlich Rilpivirin oder INIs) oder aufgrund zufälliger Komorbiditäten, die mit Komedationen verbunden sind, bei denen das Risiko von Arzneimittelwechselwirkungen besteht, die durch die alternde Bevölkerung von Menschen mit HIV verstärkt werden.

Aus diesem Grund halten es die Forscher für wichtig, eine neue antiretrovirale Doppeltherapie zu evaluieren, die weder auf den Einsatz von INIs noch auf den Einsatz verstärkter IPs verzichtet.

Auch die Kombination eines INNTI mit Lamivudin könnte diese Rolle erfüllen. Bisher wurde nur in einer Pilotstudie mit 20 Patienten eine Kombination aus Nevirapin und 3TC untersucht. In der 144. Woche wurde kein virologisches Versagen beobachtet.

Die Langzeittoxizität von ARVs wurde für IPs und nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (INTIs) gut nachgewiesen, Klassen, die in derzeit behandelten PHAs weit verbreitet sind. In der französischen Krankenhauskohorte (ANRS-CO4 FHDH) war eine längere Exposition gegenüber IP unabhängig mit einem erhöhten Risiko für einen Myokardinfarkt verbunden. In anderen Studien wurde die Exposition gegenüber IPs mit erhöhten Lipidparametern (Triglyceride, LDL-Cholesterin) in Verbindung gebracht. Bei INTI dürfte die mitochondriale Toxizität in der gesamten Klasse verbreitet sein, obwohl die wichtigsten Medikamente nicht mehr verwendet werden. Außerhalb dieser mitochondrialen Toxizität ist die Toxizität von Tenofovirdisoproxilfumarat (TDF) am deutlichsten nachgewiesen. In verschiedenen Kohorten war die TDF-Exposition mit einer Knochendemineralisierung (Osteogenese, Osteoporose) verbunden, die nach Absetzen der Behandlung teilweise reversibel war, mit einem diskutierten Anstieg des Frakturrisikos. Die TDF-Exposition ist auch mit einem übermäßigen Risiko einer beeinträchtigten Nierenfunktion verbunden. Tenofoviralafenamid (TAF) wurde in mehreren Studien und Kohorten unabhängig von assoziierten ARVs mit der Gewichtszunahme in Verbindung gebracht. Schließlich wurde Abacavir auch mit einem erhöhten kardiovaskulären Risiko in Verbindung gebracht.

Die antiretrovirale Therapie hat klare kurz- und mittelfristige Vorteile hinsichtlich der Verträglichkeit sowohl im Stoffwechsel als auch in den Nieren und Knochen gezeigt. Beispielsweise wurde gezeigt, dass der Übergang zu DTG/RPV oder DTG/3TC die Knochenresorptionsmarker verringert und die Nierenparameter verbessert, wenn TDF gestoppt wird. Oder Verbesserung der Lipidparameter beim Übergang zu Etravirin/Raltegravir (ETR/RAL), nach Absetzen des IP, oder beim Wechsel zu DTG/3TC, nach TAF +/- der zugehörigen IPs. Auch die Langzeit- und „Real-Life“-Daten sind sehr beruhigend hinsichtlich der Haltbarkeit von Bitherapien und damit hinsichtlich ihres guten Verträglichkeitsprofils und ihrer virologischen Robustheit. In der OPERA-Kohorte kam es bei der Dualtherapie seltener zu Behandlungsabbrüchen als bei der Dreifachtherapie.

Über die Erzielung und Aufrechterhaltung einer nicht nachweisbaren Viruslast im Plasma hinaus reduziert die ARV-Therapie sogar sehr langsam das Virusreservoir (integrierte HIV-DNA), begrenzt systemische Entzündungen und chronische Immunaktivierung und begrenzt somit die damit verbundene Morbidität, kontrolliert die Virusreplikation in den anatomischen Kompartimenten und beugt HIV-bedingten Infektionen vor neurologische Erkrankungen und Übertragung des Virus von einer infizierten Person auf eine nicht infizierte Person. Die Frage nach der Leistungsfähigkeit von Bitherapien in all diesen Beobachtungsbereichen wird regelmäßig gestellt und alle aktuellen wissenschaftlichen Daten sind sehr beruhigend. Es zeigte sich, dass während der Nachuntersuchung nach der Umstellung auf eine Doppeltherapie die HIV-DNA-Spiegel im Vergleich zur fortgesetzten Dreifachtherapie stabil blieben, ebenso wie der Anteil der verbleibenden CVC. Mehrere Untergruppenstudien haben gezeigt, dass die Virusreplikation im neurologischen Kompartiment weiterhin kontrolliert bleibt oder das Samenkompartiment unter Bitherapie. Bei Entzündungen sind eindeutige Schlussfolgerungen aufgrund der großen inter- und intraindividuellen Variabilität der gemessenen Marker schwieriger zu ziehen, es wurden jedoch bisher keine schädlichen Folgen festgestellt.

Bitherapien sind daher eine Option der Wahl, insbesondere im Zusammenhang mit alternden Menschen mit HIV, die Komorbiditäten aufweisen und bei denen die Prävention von Toxizitäten Priorität haben sollte. Aufgrund bereits im Entwurf erwähnter früherer Unverträglichkeiten und Resistenzen sind Bitherapien auf Basis von INIs und INNTIs jedoch nicht immer die beste Option. Eine im Rahmen von INI in verschiedenen klinischen Studien und Kohorten gemeldete übermäßige Gewichtszunahme ist ein Argument gegen den universellen Einsatz von Dolutegravir, und dieser Diskussionspunkt rückt in der Konsultation zunehmend in den Vordergrund. Neueste Daten deuten darauf hin, dass INIs möglicherweise auch mit häufigerem Bluthochdruck und Diabetes verbunden sind.

Unter Ausnutzung der Eigenschaften von Doravirin, einem gut verträglichen NNRTI der neuen Generation mit einer relativ hohen genetischen Barriere und einem Arzneimittelwechselwirkungsprofil, das INIs sehr nahe kommt, schlagen die Forscher vor, es in eine Doppeltherapie in Kombination mit Lamivudin aufzunehmen und zu untersuchen seine Fähigkeit, die virologische Kontrolle aufrechtzuerhalten.

Aus all den Gründen, die die Forscher soeben dargelegt haben, erscheint es daher sinnvoll, eine Doppeltherapie ohne INI, ohne geboostertes IP und ohne Rilpivirin zu entwickeln, um die Therapievorschläge an die Patienten anpassen zu können. Die Kombination DOR/3TC erscheint uns in diesem Zusammenhang durchaus relevant.

Diese Studie soll die Wirksamkeit der DOR/3TC-Kombination validieren und die Studienpopulation ist nicht auf die „Zielpopulation“ für die DOR/3TC-Doppeltherapie beschränkt (Patienten mit Unverträglichkeiten oder Resistenzen gegenüber ARVs, die üblicherweise in aktuellen Bitherapien eingesetzt werden). ).

Die Haupthypothese, die dem Hauptziel der Studie entspricht, besteht darin, dass die DOR/3TC-Doppeltherapie in der Lage ist, die Kontrolle der Virusreplikation bei Menschen mit HIV unter supprimierender Dreifachtherapie aufrechtzuerhalten, und dass diese virologische Wirksamkeit nicht geringer ist als die von DTG/3TC. S48- und S96-Doppeltherapie.

Bei der Wahl des Vergleichsarms entschieden sich die Forscher für die DTG/3TC-Doppeltherapie. Diese Doppeltherapie ist heute mit Abstand die am weitesten verbreitete und ihre virologische Wirksamkeit ist weithin nachgewiesen. Dies scheint relevanter zu sein, als die Beibehaltung einer „Standard“-Tritherapie vorzuschlagen: Auf diese Weise werden alle in die Studie einbezogenen Patienten, die zum Zeitpunkt der Aufnahme eine Tritherapie erhielten, von einer Optimierungsstrategie der ARV-Behandlung profitieren und wir werden in der Lage sein, die DOR zu vergleichen /3TC-Doppeltherapie mit einer Referenz-Doppeltherapie hinsichtlich virologischer Wirksamkeit und Verträglichkeit.