Doravirin/lamivudin (DOR/3TC) jako udržovací ART ve srovnání s dolutegravirem/lamivudinem (DTG/3TC) u PLWH úspěšně (MODULO)

Roste zájem o antiretrovirovou terapii pro lidi žijící s HIV (PLWH), aby se optimalizovalo a snížilo používání antiretrovirové léčby (ART). Hodnocení duálních terapií dolutegravir/rilpivirin (DTG/RPV) a dolutegravir/lamivudin (DTG/3TC) ve velkých srovnávacích studiích vedlo k jejich zařazení do mezinárodních doporučení. EACS a IAS-USA doporučují DTG/3TC u pacientů dosud neléčených. Doporučení pro změnu zahrnují více diverzifikovaných možností (DTG/3TC, DTG/PVR, darunavirem boosted/lamivudin [DRV/r/3TC]). V poslední době je také dostupný a doporučovaný injekční intramuskulární bikugravir/lamivudin (CAB/RPV). Kromě kombinace DRV/r/3TC, jejíž omezení spočívá v kombinaci s ritonavirem, s nižší tolerancí a mnoha lékovými interakcemi, všechny tyto biterapie spoléhají na inhibitory integrázy (INI).

Značný počet pacientů nemůže těžit z těchto strategií a jejich dlouhodobých přínosů pro snížení toxicity (kvůli anamnéze intolerance některých ARV, zejména INI, a/nebo získané a archivované rezistence na dřívější nenukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy [INNTI], včetně rilpivirinu nebo INI), nebo kvůli náhodným komorbiditám spojeným s komediemi s rizikem lékových interakcí, zvýrazněných stárnoucí populací lidí s HIV.

Z tohoto důvodu se výzkumníci domnívají, že je důležité vyhodnotit novou antiretrovirovou duální terapii, která neobsahuje jak použití INI, ani použití zesílených IP.

Tuto roli by mohla plnit také kombinace INNTI s lamivudinem. Dosud pouze jedna pilotní studie zahrnující 20 pacientů hodnotila kombinaci nevirapinu a 3TC. Ve 144. týdnu nebylo pozorováno žádné virologické selhání.

Dlouhodobá toxicita ARV byla dobře prokázána u IP a nukleosidových inhibitorů reverzní transkriptázy (INTI), tříd, které jsou široce používány v aktuálně léčených PHA. Ve francouzské nemocniční kohortě (ANRS-CO4 FHDH) byla prodloužená expozice IP nezávisle spojena se zvýšeným rizikem infarktu myokardu. Expozice IP byla v jiných studiích spojena se zvýšenými lipidovými parametry (triglyceridy, LDL-cholesterol). U INTI je mitochondriální toxicita pravděpodobně běžná napříč celou třídou, i když nejdůležitější léky se již nepoužívají. Mimo tuto mitochondriální toxicitu je nejjasněji prokázána toxicita tenofovir-disoproxyl-fumarátu (TDF). V různých kohortách byla expozice TDF spojena s demineralizací kostí (osteogeneze, osteoporóza), částečně reverzibilní po přerušení léčby s diskutovaným zvýšením rizika zlomenin Expozice TDF je také spojena s nadměrným rizikem poruchy funkce ledvin. Tenofovir alafenamid (TAF) se v několika studiích a kohortách, nezávisle na souvisejících ARV, podílí na nadměrném přírůstku hmotnosti. Konečně abakavir je také spojován se zvýšeným kardiovaskulárním rizikem.

Antiretrovirová terapie prokázala jasné krátkodobé a střednědobé přínosy ve smyslu tolerance, a to jak metabolické, tak renální a kostní. Například se ukázalo, že přechod na DTG/RPV nebo DTG/3TC snižuje markery kostní resorpce a zlepšuje renální parametry, když je TDF zastavena. Nebo zlepšení lipidových parametrů během přechodu na etravirin/raltegravir (ETR/RAL), po ukončení IP nebo při přechodu na DTG/3TC po TAF +/- souvisejících IP. Údaje z dlouhodobého a „reálného života“ jsou také velmi uklidňující o trvanlivosti biterapií, a tedy o jejich dobrém profilu tolerance a virologické robustnosti. V kohortě OPERA byla přerušení léčby méně častá u duální terapie než u trojkombinace.

Kromě získání a udržení nedetekovatelné virové nálože v plazmě snižuje ARV terapie i velmi pomalu virový rezervoár (integrovaná HIV-DNA), omezuje systémový zánět a chronickou aktivaci imunitního systému, a tím omezuje související morbiditu, kontroluje replikaci viru v anatomických kompartmentech a zabraňuje souvisejícím s HIV neurologická onemocnění a přenos viru z infikovaného jedince na jedince neinfikovaného. Pravidelně se objevuje otázka výkonu biterapií ve všech těchto oblastech pozorování a všechny současné vědecké údaje jsou velmi uklidňující. Bylo prokázáno, že během sledování, po přechodu na duální terapii, hladiny HIV-DNA zůstaly stabilní ve srovnání s pokračující trojitou terapií, stejně jako podíl reziduálního CVC. Několik podskupin Studie prokázaly, že virová replikace zůstává kontrolovaná v neurologickém kompartmentu nebo semenný kompartment při biterapii. U zánětu je obtížnější vyvodit jasné závěry kvůli velké inter- a intraindividuální variabilitě měřených markerů, ale dosud nebyly identifikovány žádné škodlivé důsledky.

Biterapie jsou proto možností volby, zejména v souvislosti se stárnutím PLWH, kteří mají komorbidity a pro něž by měla být prevence toxicit prioritou. Vzhledem k minulé nesnášenlivosti a odporu, které již byly zmíněny v návrhu, však biterapie založené na INI a INNTI nejsou vždy tou nejlepší volbou. Nadměrný přírůstek hmotnosti hlášený pod INI v různých klinických studiích a kohortách je argumentem proti univerzálnímu použití dolutegraviru a tento bod diskuse je při konzultacích stále důležitější. Velmi nedávné údaje naznačují, že INI mohou být také spojeny s častějším vysokým krevním tlakem a cukrovkou.

S využitím vlastností doravirinu, nové generace NNRTI, dobře tolerovaného, ​​s relativně vysokou genetickou bariérou a profilem lékových interakcí velmi blízkým INI, výzkumníci navrhují zařadit jej do duální terapie v kombinaci s lamivudinem a studovat jeho schopnost udržovat virologickou kontrolu.

Ze všech důvodů, které výzkumník právě popsal, se proto zdá vhodné vyvinout duální terapii bez INI, bez zesílené IP a bez rilpivirinu, aby bylo možné upravit terapeutické návrhy pro pacienty. Kombinace DOR/3TC se nám v tomto kontextu zdá docela relevantní.

Tato studie má ověřit účinnost kombinace DOR/3TC a studovaná populace není omezena na to, co by mohlo být považováno za „cílovou populaci“ pro duální terapii DOR/3TC (pacienti s intolerancí nebo rezistencí vůči ARV běžně používaným v současných biterapiích ).

Hlavní hypotéza, která naplňuje hlavní cíl studie, je, že duální terapie DOR/3TC je schopna udržet kontrolu nad replikací viru u PLHIV, kteří jsou léčeni supresivní trojkombinací, a tato virologická účinnost není nižší než u DTG/3TC, Duální terapie S48 a S96.

Pro volbu srovnávacího ramene se výzkumníci rozhodli pro duální terapii DTG/3TC. Tato duální terapie je dnes zdaleka nejpoužívanější a její virologická účinnost byla široce prokázána. To se zdá být relevantnější než navrhování zachování „standardní“ triterapie: tímto způsobem budou mít všichni pacienti zařazení do studie v rámci triterapie při zařazení prospěch z optimalizační strategie ARV léčby a budeme moci porovnat DOR /3TC duální terapie s referenční duální terapií, z hlediska virologické účinnosti a tolerance.