Доравирин/ламивудин (DOR/3TC) успешно применяется в качестве поддерживающей АРТ по сравнению с долутегравиром/ламивудином (DTG/3TC) у ЛЖВ (MODULO)

Растет интерес к антиретровирусной терапии для людей, живущих с ВИЧ (ЛЖВ), с целью оптимизации и сокращения использования антиретровирусной терапии (АРТ). Оценка двойной терапии долутегравир/рилпивирин (DTG/RPV) и долутегравир/ламивудин (DTG/3TC) в крупных сравнительных исследованиях привела к их включению в международные рекомендации. EACS и IAS-USA рекомендуют DTG/3TC пациентам, ранее не получавшим лечения. Рекомендации по переходу включают более разнообразные варианты (DTG/3TC, DTG/PVR, усиление дарунавиром/ламивудин [DRV/r/3TC]). В последнее время также доступны и рекомендуются внутримышечные инъекции бикугравира/ламивудина (КАБ/РПВ). За исключением комбинации DRV/r/3TC, которая имеет ограничение в сочетании с ритонавиром, более низкой переносимостью и множеством лекарственных взаимодействий, все эти битерапевтические методы основаны на ингибиторах интегразы (ИНИ).

Значительное количество пациентов не могут извлечь выгоду из этих стратегий и их долгосрочных преимуществ снижения токсичности (из-за непереносимости некоторых АРВ-препаратов, особенно ИНИ, и/или приобретенной и заархивированной резистентности к бывшим ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы [INNTIs]). включая рилпивирин или ИНИ), или из-за случайных сопутствующих заболеваний, связанных с комедиями с риском взаимодействия с лекарственными средствами, что усугубляется старением населения, живущего с ВИЧ.

По этой причине исследователи считают важным оценить новую двойную антиретровирусную терапию, в которой не используются как ИНИ, так и усиленные ИП.

Кроме того, эту роль может выполнять комбинация INNTI с ламивудином. На сегодняшний день только одно пилотное исследование с участием 20 пациентов оценивало комбинацию невирапина и 3TC. На 144-й неделе вирусологической неудачи не наблюдалось.

Долгосрочная токсичность АРВ-препаратов была хорошо продемонстрирована для IP и нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (INTI), классов, которые широко используются в настоящее время при лечении PHA. Во французской когорте больниц (ANRS-CO4 FHDH) длительное воздействие IP было независимо связано с повышенным риском инфаркта миокарда. В других исследованиях воздействие IP было связано с увеличением показателей липидов (триглицеридов, холестерина ЛПНП). Для INTI митохондриальная токсичность, вероятно, будет общей для всего класса, хотя наиболее важные препараты больше не используются. Помимо этой митохондриальной токсичности, наиболее четко установлена ​​токсичность тенофовира дизопроксила фумарата (ТДФ). В различных когортах воздействие тенофовира было связано с деминерализацией костей (остеогенезом, остеопорозом), частично обратимой после прекращения лечения, с обсуждаемым увеличением риска переломов. Воздействие тенофовира также связано с чрезмерным риском нарушения функции почек. Тенофовир алафенамид (TAF) был вовлечен в увеличение избыточного веса в нескольких исследованиях и когортах, независимо от связанных с ним АРВ-препаратов. Наконец, абакавир также связан с повышенным сердечно-сосудистым риском.

Антиретровирусная терапия продемонстрировала явные краткосрочные и среднесрочные преимущества с точки зрения толерантности, как метаболической, почечной, так и костной. Например, было показано, что переход на ДТГ/РПВ или ДТГ/3ТС снижает маркеры костной резорбции и улучшает показатели почек при отмене тенофовира. Либо улучшение липидных показателей при переходе на этравирин/ралтегравир (ЭТР/РАЛ), после прекращения ИП, либо при переходе на ДТГ/3ТС, после TAF +/- связанных ИП. Долгосрочные и «реальные» данные также очень обнадеживают в отношении долговечности битерапии и, следовательно, ее хорошего профиля переносимости и вирусологической устойчивости. В когорте OPERA прекращение лечения при двойной терапии происходило реже, чем при тройной терапии.

Помимо достижения и поддержания неопределяемой вирусной нагрузки в плазме, АРВ-терапия даже очень медленно уменьшает вирусный резервуар (интегрированную ДНК ВИЧ), ограничивает системное воспаление и хроническую иммунную активацию и, следовательно, ограничивает сопутствующую заболеваемость, контролирует репликацию вируса в анатомических компартментах, предотвращая ВИЧ-связанные заболевания. неврологические заболевания и передача вируса от инфицированного человека к неинфицированному. Вопрос об эффективности битерапии во всех этих областях наблюдения регулярно поднимается, и все современные научные данные весьма обнадеживают. Было показано, что в ходе наблюдения, после перехода на двойную терапию, уровни ДНК ВИЧ оставались стабильными по сравнению с продолжающейся тройной терапией, как и доля остаточных сердечно-сосудистых заболеваний. Исследования в нескольких подгруппах показали, что репликация вируса остается контролируемой в неврологическом отделе. или семенной отсек при битерапии. Что касается воспаления, выводы сделать сложнее из-за большой меж- и внутрииндивидуальной вариабельности измеряемых маркеров, но никаких вредных последствий до сих пор не выявлено.

Таким образом, битерапия является вариантом выбора, особенно в контексте стареющих ЛЖВ, у которых есть сопутствующие заболевания и для которых профилактика токсичности должна быть приоритетом. Однако из-за прошлой непереносимости и резистентности, уже упомянутых в проекте, битерапия на основе INI и INNTI не всегда является лучшим вариантом. Чрезмерное увеличение веса, зарегистрированное в рамках INI в различных клинических исследованиях и группах, является аргументом против повсеместного использования долутегравира, и этот вопрос становится все более заметным в консультациях. Самые последние данные свидетельствуют о том, что ИНИ также могут быть связаны с более частым развитием высокого кровяного давления и диабета.

Воспользовавшись свойствами доравирина, ННИОТ нового поколения, хорошо переносимого, с относительно высоким генетическим барьером и профилем лекарственного взаимодействия, очень близким к ИНИ, исследователи предлагают включить его в двойную терапию в сочетании с ламивудином и изучить его способность поддерживать вирусологический контроль.

По всем причинам, только что изложенным исследователем, представляется целесообразным разработать двойную терапию без ИНИ, без усиленного ИП и без рилпивирина, чтобы иметь возможность адаптировать терапевтические предложения для пациентов. Комбинация DOR/3TC кажется нам весьма актуальной в данном контексте.

Это исследование призвано подтвердить эффективность комбинации DOR/3TC, и исследуемая популяция не ограничивается тем, что можно рассматривать как «целевую популяцию» для двойной терапии DOR/3TC (пациенты с непереносимостью или резистентностью к АРВ-препаратам, обычно используемым в современных битерапевтических препаратах). ).

Основная гипотеза, отвечающая основной цели исследования, заключается в том, что двойная терапия DOR/3TC способна поддерживать контроль репликации вируса у ЛЖВ, получающих супрессивную тройную терапию, и эта вирусологическая эффективность не ниже, чем у DTG/3TC, Двойная терапия S48 и S96.

При выборе группы сравнения исследователи выбрали двойную терапию DTG/3TC. Эта двойная терапия на сегодняшний день является наиболее широко используемой, и ее вирусологическая эффективность широко продемонстрирована. Это кажется более актуальным, чем предложение о сохранении «стандартной» тритерапии: таким образом, все пациенты, включенные в исследование, проходящие тритерапию на момент включения, получат пользу от стратегии оптимизации АРВ-терапии, и мы сможем сравнить DOR. Двойная терапия /3TC с эталонной двойной терапией с точки зрения вирусологической эффективности и переносимости.