Doravirina/Lamivudina (DOR/3TC) como TARV de manutenção em comparação com Dolutegravir/Lamivudina (DTG/3TC) em PVHS com sucesso (MODULO)

Há um interesse crescente na terapia anti-retroviral para pessoas que vivem com VIH (PLWH) para optimizar e reduzir a utilização do tratamento anti-retroviral (TARV). A avaliação das terapias duplas dolutegravir/rilpivirina (DTG/RPV) e dolutegravir/lamivudina (DTG/3TC) em grandes ensaios comparativos resultou na sua inclusão em recomendações internacionais. A EACS e a IAS-USA recomendam DTG/3TC em pacientes sem tratamento prévio. As recomendações de mudança incluem opções mais diversificadas (DTG/3TC, DTG/PVR, darunavir potenciado/lamivudina [DRV/r/3TC]). Recentemente, bicugravir/lamivudina intramuscular injetável (CAB/RPV) também está disponível e é recomendado. Com exceção da combinação DRV/r/3TC, que tem a limitação de ser combinada com ritonavir, com menor tolerância e muitas interações medicamentosas, todas essas bitoterapias contam com inibidores de integrase (INIs).

Um número significativo de pacientes não pode beneficiar destas estratégias e dos seus benefícios de redução da toxicidade a longo prazo (devido ao histórico de intolerância a certos ARVs, especialmente INIs, e/ou resistência adquirida e arquivada a antigos inibidores não nucleósidos da transcriptase reversa [INNTIs], incluindo rilpivirina, ou INIs), ou por comorbidades incidentais, associadas a comediações com risco de interações medicamentosas, acentuadas pelo envelhecimento da população de PVHIV.

Por esta razão, os investigadores consideram importante avaliar uma nova terapia antirretroviral dupla que seja livre do uso de INIs e do uso de IPs potenciados.

Além disso, a combinação de um INNTI com lamivudina poderia cumprir este papel. Até à data, apenas um estudo piloto envolvendo 20 pacientes avaliou uma combinação de nevirapina e 3TC. Na 144ª semana não foi observada falência virológica.

A toxicidade a longo prazo dos ARVs foi bem demonstrada para IPs e inibidores nucleosídeos da transcriptase reversa (INTIs), classes que são amplamente utilizadas em PHAs atualmente tratados. Na coorte hospitalar francesa (ANRS-CO4 FHDH), a exposição prolongada a IPs foi independentemente associada a um risco aumentado de enfarte do miocárdio. A exposição aos IPs foi associada em outros estudos ao aumento dos parâmetros lipídicos (triglicerídeos, colesterol LDL). Para o INTI, é provável que a toxicidade mitocondrial seja comum em toda a classe, embora os medicamentos mais importantes já não sejam utilizados. Fora desta toxicidade mitocondrial, a toxicidade do tenofovir disoproxil fumarato (TDF) é a mais claramente estabelecida. Em diferentes coortes, a exposição ao TDF foi associada à desmineralização óssea (osteogênese, osteoporose), parcialmente reversível após a descontinuação do tratamento, com um aumento discutido no risco de fratura. A exposição ao TDF também está associada a um risco excessivo de insuficiência renal. O tenofovir alafenamida (TAF) tem sido implicado no ganho excessivo de peso em vários estudos e coortes, independentemente dos ARVs associados. Finalmente, o abacavir também foi associado ao aumento do risco cardiovascular.

A terapia antirretroviral demonstrou claros benefícios a curto e médio prazo em termos de tolerância, tanto metabólica, renal e óssea. Por exemplo, foi demonstrado que a transição para DTG/RPV ou DTG/3TC diminui os marcadores de reabsorção óssea e melhora os parâmetros renais quando o TDF é interrompido. Ou melhora dos parâmetros lipídicos durante a transição para etravirina/raltegravir (ETR/RAL), após interrupção do IP, ou na mudança para DTG/3TC, após o TAF +/- dos IPs associados. Os dados de longo prazo e da “vida real” também são muito tranquilizadores sobre a durabilidade das bitoterapias e, portanto, sobre o seu bom perfil de tolerância e robustez virológica. Na coorte OPERA, as interrupções do tratamento foram menos frequentes na terapêutica dupla do que na terapêutica tripla.

Além de obter e manter uma carga viral plasmática indetectável, a terapia ARV reduz, ainda que muito lentamente, o reservatório viral (ADN VIH integrado), limita a inflamação sistémica e a activação imunitária crónica e, portanto, limita a morbilidade associada, controla a replicação viral nos compartimentos anatómicos, prevenindo a infecção relacionada com o VIH. doenças neurológicas e transmissão do vírus de um indivíduo infectado para um indivíduo não infectado. A questão da realização de bitoterapias em todas estas áreas de observação é regularmente levantada e todos os dados científicos atuais são muito tranquilizadores. Foi demonstrado que durante o acompanhamento, após a mudança para a terapia dupla, os níveis de DNA do HIV permaneceram estáveis ​​em comparação com a continuação da terapia tripla, assim como a proporção de CVC residual. Vários subgrupos Estudos demonstraram que a replicação viral permanece controlada no compartimento neurológico ou o compartimento seminal sob biterapia. Para a inflamação, é mais difícil tirar conclusões claras devido à grande variabilidade inter e intraindividual dos marcadores medidos, mas até agora não foram identificadas consequências deletérias.

As bitoterapias são, portanto, uma opção de escolha, especialmente no contexto de PVHS idosas, que apresentam comorbidades e para as quais a prevenção de toxicidades deve ser uma prioridade. No entanto, devido às intolerâncias e resistências do passado, já mencionadas no projecto, as terapias biológicas baseadas em INIs e INNTIs nem sempre são a melhor opção. O ganho de peso excessivo relatado no âmbito do INI em diferentes ensaios clínicos e coortes é um argumento contra o uso universal do dolutegravir, e este ponto de discussão é cada vez mais proeminente nas consultas. Dados muito recentes sugerem que os INIs também podem estar associados a hipertensão e diabetes mais frequentes.

Aproveitando as propriedades da doravirina, um NNRTI de nova geração, bem tolerado, com uma barreira genética relativamente elevada e um perfil de interação medicamentosa muito próximo dos INIs, os investigadores propõem incluí-lo numa terapia dupla em combinação com lamivudina, e estudar sua capacidade de manter o controle virológico.

Por todas as razões que o investigador acaba de detalhar, parece portanto pertinente desenvolver uma terapia dupla sem INI, sem IP potenciada e sem rilpivirina para poder ajustar as propostas terapêuticas aos pacientes. A combinação DOR/3TC parece-nos bastante relevante neste contexto.

Este ensaio destina-se a validar a eficácia da combinação DOR/3TC e a população do estudo não está restrita ao que poderia ser considerado como a "população alvo" para a terapia dupla DOR/3TC (pacientes com intolerâncias ou resistência aos ARVs comumente usados ​​nas terapias biológicas atuais ).

A hipótese principal, que atende ao objetivo principal do estudo, é que a terapia dupla DOR/3TC é capaz de manter o controle da replicação viral em PVHIV recebendo terapia tripla supressiva, e essa eficácia virológica não é inferior à do DTG/3TC, Terapia dupla S48 e S96.

Para a escolha do braço comparador, os investigadores optaram pela terapia dupla DTG/3TC. Esta terapia dupla é de longe a mais utilizada atualmente e a sua eficácia virológica foi amplamente demonstrada. Isto parece mais relevante do que propor a manutenção de uma triterapia “padrão”: desta forma, todos os pacientes incluídos no estudo, em triterapia na inclusão, se beneficiarão de uma estratégia de otimização do tratamento ARV, e poderemos comparar o DOR /Terapia dupla 3TC com terapia dupla de referência, em termos de eficácia virológica e tolerância.