TBR1関連神経認知障害患者における低用量炭酸リチウムのプラセボ対照評価 (ESALIT)

TBR1 は脳特異的な転写因子をコードするヒト遺伝子であり、主に新皮質の興奮性ニューロンで発現されます。 それは、自閉症スペクトラム障害（ASD）および知的障害（ID）に関与​​する多数の遺伝子の軸索投射および発現の発達を調節します。 まれな変異体の検出と分析における最近の進歩により、ASD リスクとの関連について強力な統計的証拠を持つ遺伝子グループを特定することができ、その中には TBR1 が含まれます。 マウスに関する数多くの研究により、TBR1 ヘテロ接合マウスは社会的相互作用、認知の柔軟性、および連想記憶の欠陥として自閉症の特徴を示すことが示されました。 ヒト細胞株の機能解析により、散発性ASD患者で同定されたTBR1のde novo切断変異体が、TBR1産物の転写抑制活性、局在化、ホモ二量体化を破壊することが実証された。

2019年に文献で報告されたTBR1に関連する一塩基変異体（SNV）は12個のみで、コピー数変異（CNV）は少数であり、臨床的記述は乏しかった。 TBR1 変異に関連する表現型の詳細を提供するために、我々および他の研究者は、以前に文献で報告された個人のレビューによって補完された、新規 TBR1 SNV および CNV を持つ 25 人の新たな個人を収集しました。 38 人は全員が軽度から重度までの発達遅延 (DD)/ID を示し、そのうち 76% が自閉症の特徴を示しました。 85% の人に、主に注意欠陥と攻撃的な行動といった追加の行動障害が観察されました。 しかし、TBR1 変異を持つ患者の自然史はよく知られていません。

RNA-Seq の開発により、その転写因子の役割をより深く理解できるようになり、Tbr1 が Wnt7b としてレイヤー 6 マーカーの発現を促進することが明らかになりました。 Fazel Darbandi ら (1) は、ヘテロ接合性およびホモ接合性の TBR1 変異マウスにおいて、皮質層 6 で Wnt7b 発現が減少し、ニューロンの興奮性および抑制性シナプス密度が減少していることを観察しました。 彼らは、WNTシグナル伝達アゴニストである塩化リチウムと炭酸リチウムが、Tbr1layer5、Tbr1layer6、およびTbr1構成的（Tbr1+/-）変異マウスの樹状突起スパイン、シナプスおよび軸索欠損を救済することを示した。 彼らはまた、リチウムによる治療後のマウスの社会的相互作用の改善も観察した。 これらの結果は、ASD の根底にある重要かつ新規な生物学的メカニズムを示唆しており、TBR1 変異を持つ患者の治療に影響を与える可能性があります。

さらに、リチウム治療は、TBR1に関連しない神経認知障害の患者においてすでに評価されており、適応行動と認知機能の改善が示されています。

現在のところ、対症療法のみが利用可能です。 リチウムはマウスの神経活動を増加させ、この疾患の症状を改善する可能性があるため、我々は、特定の適応エンドポイントを用いて、TBR1関連疾患患者を対象とした炭酸リチウムの安全性と有効性を研究する臨床試験を提案する。 炭酸リチウム治療は、神経認知異常の安定性を確認できるように、6〜12か月の観察期間後に投与されます。