Lumekontrolloitu pieniannoksisen litiumkarbonaatin arviointi potilailla, joilla on TBR1:een liittyviä neurokognitiivisia häiriöitä (ESALIT)

TBR1 on ihmisen geeni, joka koodaa aivospesifistä transkriptiotekijää, joka ilmentyy pääasiallisesti neokorteksin kiihottumishermosoluissa. Se säätelee lukuisten autismispektrihäiriöihin (ASD) ja älylliseen vammaisuuteen (ID) liittyvien geenien aksonaalisen projektion kehittymistä ja ilmentymistä. Viimeaikainen edistyminen harvinaisten varianttien havaitsemisessa ja analysoinnissa mahdollisti geeniryhmän tunnistamisen, jolla on vahvaa tilastollista näyttöä ASD-riskin yhteydestä, joista TBR1. Lukuisat hiirillä tehdyt tutkimukset osoittivat, että TBR1-heterotsygoottisilla hiirillä on autistisia piirteitä sosiaalisen vuorovaikutuksen, kognitiivisen joustavuuden ja assosiatiivisen muistin puutteina. Ihmisen solulinjojen toiminnalliset analyysit ovat osoittaneet, että TBR1:n de novo katkaisevat variantit, jotka on tunnistettu potilailla, joilla on satunnainen ASD, häiritsevät transkription repressioaktiivisuutta, lokalisaatiota ja TBR1-tuotteen homodimerisaatiota.

Vuonna 2019 kirjallisuudessa on raportoitu vain 12 yksittäistä nukleotidivarianttia (SNV) ja muutamia kopiolukuvariaatioita (CNV), joihin liittyy TBR1, ja kliiniset kuvaukset olivat huonoja. Saadaksemme yksityiskohtia TBR1-mutaatioihin liittyvästä fenotyypistä, me ja muut keräsimme 25 uutta yksilöä, joilla oli de novo TBR1 SNV ja CNV, joita täydennettiin kirjallisuudessa aiemmin raportoiduilla henkilöillä. 38 yksilöllä kaikilla oli kehitysviive (DD)/ID, joka vaihteli lievästä vakavaan, ja 76 %:lla heistä oli autistisia piirteitä. Ylimääräisiä käyttäytymishäiriöitä havaittiin 85 %:lla henkilöistä, lähinnä tarkkaavaisuutta ja aggressiivista käytöstä. TBR1-muunnelmia sairastavien potilaiden luonnollista historiaa ei kuitenkaan tunneta hyvin.

RNA-Seq:n kehittäminen mahdollisti sen transkriptiotekijän roolin paremman ymmärtämisen ja paljasti, että Tbr1 edistää kerroksen 6 markkerien ilmentymistä Wnt7b:nä. Heterotsygoottisissa ja homotsygoottisissa TBR1-mutanttihiirissä Fazel Darbandi et al (1) havaitsivat, että Wnt7b:n ilmentyminen on vähentynyt aivokuoren kerroksessa 6 ja että neuroneilla on vähentynyt eksitatorinen ja estävä synaptinen tiheys. He osoittivat, että litiumkloridi ja litiumkarbonaatti, WNT:tä signaloivat agonistit, pelastavat dendriittiset piikit, synaptiset ja aksonivauriot Tbr1layer5-, Tbr1layer6- ja Tbr1-mutanttihiirissä (Tbr1+/-). He havaitsivat myös sosiaalisten vuorovaikutusten paranemisen hiirillä litiumhoidon jälkeen. Nämä tulokset viittaavat tärkeään ja uuteen biologiseen mekanismiin ASD:n taustalla, jolla voi olla vaikutuksia potilaiden hoitoon, joilla on TBR1-variantteja.

Lisäksi litiumhoitoa on jo arvioitu potilailla, joilla on neurokognitiivisia häiriöitä, jotka eivät liity TBR1:een, mikä osoittaa parantumista mukautuvassa käyttäytymisessä ja kognitiotoiminnassa.

Nykyään saatavilla on vain oireenmukaista hoitoa. Koska litium lisää hermosolujen aktiivisuutta hiirillä ja voi siten parantaa tämän häiriön oireita, ehdotamme kliinistä tutkimusta litiumkarbonaatin turvallisuuden ja tehokkuuden tutkimiseksi potilaiden kanssa, joilla on TBR1:een liittyviä sairauksia, erityisillä ja mukautetuilla päätepisteillä. Litiumkarbonaattihoitoa annetaan 6-12 kuukauden tarkkailujakson jälkeen, jolloin voidaan varmistaa neurokognitiivisten poikkeavuuksien vakaus.