Eine placebokontrollierte Bewertung von niedrig dosiertem Lithiumcarbonat bei Patienten mit TBR1-bedingten neurokognitiven Störungen (ESALIT)

TBR1 ist ein menschliches Gen, das einen gehirnspezifischen Transkriptionsfaktor kodiert, der hauptsächlich in den erregenden Neuronen des Neokortex exprimiert wird. Es reguliert die Entwicklung der axonalen Projektion und Expression zahlreicher Gene, die an Autismus-Spektrum-Störungen (ASD) und geistiger Behinderung (ID) beteiligt sind. Jüngste Fortschritte bei der Erkennung und Analyse seltener Varianten ermöglichten die Identifizierung einer Gruppe von Genen mit starken statistischen Belegen für einen Zusammenhang mit dem ASD-Risiko, darunter TBR1. Zahlreiche Studien an Mäusen zeigten, dass heterozygote TBR1-Mäuse autistische Merkmale wie Defizite in der sozialen Interaktion, in der kognitiven Flexibilität und im assoziativen Gedächtnis aufweisen. Funktionsanalysen an menschlichen Zelllinien haben gezeigt, dass de novo-verkürzende Varianten in TBR1, die bei Patienten mit sporadischer ASD identifiziert wurden, die Transkriptionsrepressionsaktivität, Lokalisierung und Homodimerisierung des TBR1-Produkts stören.

Im Jahr 2019 wurden in der Literatur nur 12 Einzelnukleotidvarianten (SNVs) und wenige Kopienzahlvariationen (CNVs) mit Beteiligung von TBR1 gemeldet, und die klinischen Beschreibungen waren dürftig. Um Einzelheiten zum Phänotyp im Zusammenhang mit TBR1-Mutationen bereitzustellen, haben wir und andere 25 neue Personen mit De-novo-TBR1-SNV und -CNV gesammelt, ergänzt durch eine Überprüfung von Personen, über die zuvor in der Literatur berichtet wurde. Bei 38 Personen wiesen alle eine Entwicklungsverzögerung (DD)/ID auf, die von leicht bis schwer reichte, und 76 % von ihnen wiesen autistische Merkmale auf. Bei 85 % der Personen wurden zusätzliche Verhaltensstörungen beobachtet, hauptsächlich Aufmerksamkeitsdefizite und aggressives Verhalten. Allerdings ist der natürliche Verlauf von Patienten mit TBR1-Variationen nicht genau bekannt.

Die Entwicklung von RNA-Seq ermöglichte ein besseres Verständnis seiner Rolle als Transkriptionsfaktor und zeigte, dass Tbr1 die Expression von Schicht-6-Markern wie Wnt7b fördert. Bei heterozygoten und homozygoten TBR1-Mutantenmäusen beobachteten Fazel Darbandi et al. (1), dass die Wnt7b-Expression in der kortikalen Schicht 6 verringert ist und dass Neuronen eine verringerte erregende und hemmende synaptische Dichte aufweisen. Sie zeigten, dass Lithiumchlorid und Lithiumcarbonat, WNT-Signalagonisten, die dendritischen Stacheln, die synaptischen und axonalen Defekte in Tbr1layer5-, Tbr1layer6- und Tbr1-konstitutiven (Tbr1+/-) Mutantenmäusen retten. Sie beobachteten auch eine Verbesserung der sozialen Interaktionen bei Mäusen nach der Behandlung mit Lithium. Diese Ergebnisse deuten auf einen wichtigen und neuartigen biologischen Mechanismus hin, der ASD zugrunde liegt und Auswirkungen auf die Behandlung von Patienten mit TBR1-Varianten haben könnte.

Darüber hinaus wurde die Lithiumbehandlung bereits bei Patienten mit neurokognitiven Störungen untersucht, die nicht mit TBR1 in Zusammenhang stehen, und zeigte eine Verbesserung des adaptiven Verhaltens und der kognitiven Funktion.

Derzeit stehen nur symptomatische Behandlungen zur Verfügung. Da Lithium die neuronale Aktivität bei Mäusen erhöht und somit die Symptome dieser Erkrankung verbessern kann, schlagen wir eine klinische Studie vor, um die Sicherheit und Wirksamkeit von Lithiumcarbonat bei Patienten mit TBR1-bedingten Störungen mit spezifischen und angepassten Endpunkten zu untersuchen. Die Behandlung mit Lithiumcarbonat wird nach einem Beobachtungszeitraum von 6 bis 12 Monaten durchgeführt, um die Stabilität neurokognitiver Anomalien festzustellen.