En placebokontrollerad utvärdering av lågdos litiumkarbonat hos patienter med TBR1-relaterade neurokognitiva störningar (ESALIT)

TBR1 är en human gen som kodar för en hjärnspecifik transkriptionsfaktor, huvudsakligen uttryckt i de excitatoriska neuronerna i neocortex. Det reglerar utvecklingen av axonal projektion och uttryck av många gener involverade i autismspektrumstörningar (ASD) och intellektuell funktionsnedsättning (ID). Nyligen framsteg inom detektion och analys av sällsynta varianter gjorde det möjligt att identifiera grupp av gener med starka statistiska bevis för samband med ASD-risk, varav TBR1. Många studier på möss visade att TBR1 heterozygota möss visar autistiska egenskaper som brister i social interaktion, i kognitiv flexibilitet och i associativt minne. Funktionella analyser på mänskliga cellinjer har visat att de novo trunkerande varianter i TBR1 identifierade hos patienter med sporadisk ASD stör transkriptionell repressionsaktivitet, lokalisering, homodimerisering av TBR1-produkt.

Under 2019 har endast 12 enkelnukleotidvarianter (SNV) och få antal kopior (CNV) som involverar TBR1 rapporterats i litteraturen och kliniska beskrivningar var dåliga. För att ge detaljer om fenotypen kopplad till TBR1-mutationer samlade vi och andra 25 nya individer med de novo TBR1 SNV och CNV, kompletterat med en genomgång av individer som tidigare rapporterats i litteraturen. På 38 individer uppvisade alla utvecklingsfördröjning (DD)/ID, från mild till svår, och 76% av dem visade autistiska drag. Ytterligare beteendestörningar observerades hos 85 % av individerna, främst uppmärksamhetsbrist och aggressivt beteende. Den naturliga historien för patienter med TBR1-variationer är dock inte välkänd.

Utveckling av RNA-Seq möjliggjorde en bättre förståelse av dess transkriptionsfaktorroll och avslöjade att Tbr1 främjar uttryck av lager 6-markörer som Wnt7b. Hos heterozygota och homozygota TBR1-muterade möss, observerade Fazel Darbandi et al (1), att Wnt7b-uttryck reduceras i kortikalt lager 6 och att neuroner har minskad excitatorisk och hämmande synaptisk densitet. De visade att litiumklorid och litiumkarbonat, WNT-signalerande agonister, räddar dendritiska ryggraden, de synaptiska och axonala defekterna i Tbr1layer5, Tbr1layer6 och Tbr1 konstitutiva (Tbr1+/-) mutantmöss. De observerade också en förbättring av sociala interaktioner hos möss efter behandling med litium. Dessa resultat tyder på en viktig och ny biologisk mekanism som ligger bakom ASD som kan ha konsekvenser för behandlingen av patienter med TBR1-varianter.

Dessutom har litiumbehandling redan utvärderats hos patienter med neurokognitiva störningar som inte är kopplade till TBR1, vilket visar en förbättring av det adaptiva beteendet och kognitionsfunktionen.

Från och med idag finns endast symtomatiska behandlingar tillgängliga. Eftersom litium ökar neuronal aktivitet hos möss och därmed kan förbättra symtomen på denna störning, föreslår vi en klinisk prövning för att studera säkerheten och effekten av litiumkarbonat som riktar sig till patienter med TBR1-relaterade störningar, med specifika och anpassade slutpunkter. Litiumkarbonatbehandling kommer att ges efter en observationsperiod på 6 till 12 månader, vilket gör det möjligt att fastställa stabiliteten hos neurokognitiva abnormiteter.