Une évaluation contrôlée par placebo du carbonate de lithium à faible dose chez les patients atteints de troubles neurocognitifs liés au TBR1 (ESALIT)

TBR1 est un gène humain codant pour un facteur de transcription spécifique au cerveau, principalement exprimé dans les neurones excitateurs du néocortex. Il régule le développement de la projection axonale et l'expression de nombreux gènes impliqués dans les troubles du spectre autistique (TSA) et la déficience intellectuelle (DI). Les progrès récents dans la détection et l'analyse de variantes rares ont permis d'identifier un groupe de gènes présentant de solides preuves statistiques d'association avec le risque de TSA, dont TBR1. De nombreuses études sur des souris ont montré que les souris hétérozygotes TBR1 présentent des traits autistiques tels que des déficits en interaction sociale, en flexibilité cognitive et en mémoire associative. Des analyses fonctionnelles sur des lignées cellulaires humaines ont démontré que des variantes tronquantes de novo dans TBR1 identifiées chez des patients atteints de TSA sporadiques perturbent l'activité de répression transcriptionnelle, la localisation et l'homodimérisation du produit TBR1.

En 2019, seules 12 variantes mononucléotidiques (SNV) et quelques variations du nombre de copies (CNV) impliquant TBR1 ont été rapportées dans la littérature et les descriptions cliniques étaient médiocres. Pour fournir des détails sur le phénotype lié aux mutations de TBR1, nous et d'autres avons rassemblé 25 nouveaux individus atteints de novo TBR1 SNV et CNV, complétés par une revue des individus précédemment rapportés dans la littérature. Sur 38 individus, tous présentaient un retard de développement (DD)/ID, allant de léger à sévère, et 76 % d'entre eux présentaient des traits autistiques. Des troubles du comportement supplémentaires ont été observés chez 85 % des individus, principalement un déficit d'attention et un comportement agressif. Cependant, l’histoire naturelle des patients présentant des variations de TBR1 n’est pas bien connue.

Le développement de RNA-Seq a permis de mieux comprendre son rôle de facteur de transcription et a révélé que Tbr1 favorise l'expression de marqueurs de couche 6 comme Wnt7b. Chez les souris mutantes TBR1 hétérozygotes et homozygotes, Fazel Darbandi et al (1) ont observé que l'expression de Wnt7b est réduite dans la couche corticale 6 et que les neurones ont une densité synaptique excitatrice et inhibitrice réduite. Ils ont montré que le chlorure de lithium et le carbonate de lithium, agonistes de la signalisation WNT, sauvent les épines dendritiques, les défauts synaptiques et axonaux chez les souris mutantes constitutives Tbr1layer5, Tbr1layer6 et Tbr1 (Tbr1+/-). Ils ont également observé une amélioration des interactions sociales chez les souris après traitement au lithium. Ces résultats suggèrent un mécanisme biologique important et nouveau sous-jacent aux TSA qui pourrait avoir des implications pour le traitement des patients atteints de variantes de TBR1.

De plus, le traitement au lithium a déjà été évalué chez des patients souffrant de troubles neurocognitifs non liés au TBR1, montrant une amélioration du comportement adaptatif et de la fonction cognitive.

A ce jour, seuls des traitements symptomatiques sont disponibles. Le lithium augmentant l'activité neuronale chez la souris, et pouvant ainsi améliorer les symptômes de ce trouble, nous proposons un essai clinique pour étudier la sécurité et l'efficacité du carbonate de lithium ciblant les patients atteints de troubles liés au TBR1, avec des critères spécifiques et adaptés. Un traitement au carbonate de lithium sera administré après une période d'observation de 6 à 12 mois, permettant de s'assurer de la stabilité des anomalies neurocognitives.