Плацебо-контролируемая оценка применения низких доз карбоната лития у пациентов с нейрокогнитивными расстройствами, связанными с TBR1 (ESALIT)

TBR1 — это человеческий ген, кодирующий специфичный для мозга фактор транскрипции, который преимущественно экспрессируется в возбуждающих нейронах неокортекса. Он регулирует развитие аксональной проекции и экспрессию многочисленных генов, участвующих в расстройствах аутистического спектра (РАС) и умственной отсталости (ID). Недавний прогресс в обнаружении и анализе редких вариантов позволил идентифицировать группу генов с убедительными статистическими доказательствами связи с риском РАС, в том числе TBR1. Многочисленные исследования на мышах показали, что мыши, гетерозиготные по TBR1, проявляют аутистические черты в виде недостатков в социальном взаимодействии, когнитивной гибкости и ассоциативной памяти. Функциональный анализ на клеточных линиях человека показал, что укороченные варианты TBR1 de novo, выявленные у пациентов со спорадическим РАС, нарушают активность репрессии транскрипции, локализацию и гомодимеризацию продукта TBR1.

В 2019 году в литературе сообщалось только о 12 однонуклеотидных вариантах (SNV) и нескольких вариациях числа копий (CNV), связанных с TBR1, а клинические описания были плохими. Чтобы предоставить подробную информацию о фенотипе, связанном с мутациями TBR1, мы и другие собрали 25 новых людей с TBR1 SNV и CNV de novo, дополненные обзором людей, о которых ранее сообщалось в литературе. У всех 38 человек наблюдалась задержка развития (DD)/ID в диапазоне от легкой до тяжелой, а у 76% из них наблюдались аутистические черты. Дополнительные нарушения поведения наблюдались у 85% лиц, преимущественно дефицит внимания и агрессивное поведение. Однако естественное течение пациентов с вариациями TBR1 малоизвестно.

Разработка RNA-Seq позволила лучше понять роль фактора транскрипции и показала, что Tbr1 способствует экспрессии маркеров слоя 6, таких как Wnt7b. У гетерозиготных и гомозиготных мышей с мутацией TBR1 Fazel Darbandi et al (1) наблюдали, что экспрессия Wnt7b снижается в кортикальном слое 6 и что нейроны имеют уменьшенную возбуждающую и тормозящую синаптическую плотность. Они показали, что хлорид лития и карбонат лития, агонисты передачи сигналов WNT, восстанавливают дендритные шипики, синаптические и аксональные дефекты у Tbr1layer5, Tbr1layer6 и конститутивных (Tbr1+/-) мутантных мышей Tbr1layer5. Они также наблюдали улучшение социальных взаимодействий у мышей после лечения литием. Эти результаты предполагают важный и новый биологический механизм, лежащий в основе РАС, который может иметь значение для лечения пациентов с вариантами TBR1.

Более того, лечение литием уже оценивалось у пациентов с нейрокогнитивными расстройствами, не связанными с TBR1, и показало улучшение адаптивного поведения и когнитивной функции.

На сегодняшний день доступны только симптоматические методы лечения. Поскольку литий увеличивает активность нейронов у мышей и, таким образом, может улучшить симптомы этого расстройства, мы предлагаем провести клиническое исследование для изучения безопасности и эффективности карбоната лития, нацеленного на пациентов с расстройствами, связанными с TBR1, со специфическими и адаптированными конечными точками. Лечение карбонатом лития будет проводиться после периода наблюдения от 6 до 12 месяцев, что позволит убедиться в стабильности нейрокогнитивных нарушений.