Una evaluación controlada con placebo de carbonato de litio en dosis bajas en pacientes con trastornos neurocognitivos relacionados con TBR1 (ESALIT)

TBR1 es un gen humano que codifica un factor de transcripción específico del cerebro, expresado principalmente en las neuronas excitadoras de la neocorteza. Regula el desarrollo de la proyección axonal y la expresión de numerosos genes implicados en los trastornos del espectro autista (TEA) y la discapacidad intelectual (DI). Los avances recientes en la detección y el análisis de variantes raras permitieron identificar un grupo de genes con fuerte evidencia estadística de asociación con el riesgo de TEA, de los cuales TBR1. Numerosos estudios en ratones demostraron que los ratones heterocigotos TBR1 presentan rasgos autistas como deficiencias en la interacción social, en la flexibilidad cognitiva y en la memoria asociativa. Los análisis funcionales en líneas celulares humanas han demostrado que las variantes truncantes de novo en TBR1 identificadas en pacientes con TEA esporádico interrumpen la actividad de represión transcripcional, la localización y la homodimerización del producto TBR1.

En 2019, solo se informaron en la literatura 12 variantes de un solo nucleótido (SNV) y pocas variaciones del número de copias (CNV) que involucran a TBR1 y las descripciones clínicas fueron deficientes. Para proporcionar detalles sobre el fenotipo relacionado con las mutaciones de TBR1, nosotros y otros reunimos 25 nuevos individuos con TBR1 SNV y CNV de novo, complementados con una revisión de individuos previamente informados en la literatura. De 38 individuos, todos presentaron retraso en el desarrollo (DD)/DI, que van de leves a graves, y el 76% de ellos presentaron rasgos autistas. Se observaron trastornos de conducta adicionales en el 85% de los individuos, principalmente déficit de atención y comportamiento agresivo. Sin embargo, no se conoce bien la historia natural de los pacientes con variaciones de TBR1.

El desarrollo de RNA-Seq permitió comprender mejor su función como factor de transcripción y reveló que Tbr1 promueve la expresión de marcadores de la capa 6 como Wnt7b. En ratones mutantes TBR1 heterocigotos y homocigotos, Fazel Darbandi et al (1), observaron que la expresión de Wnt7b está reducida en la capa cortical 6 y que las neuronas tienen una densidad sináptica excitatoria e inhibidora reducida. Demostraron que el cloruro de litio y el carbonato de litio, agonistas de la señalización de WNT, rescatan las espinas dendríticas, los defectos sinápticos y axonales en ratones mutantes Tbr1layer5, Tbr1layer6 y Tbr1 constitutivo (Tbr1+/-). También observaron una mejora de las interacciones sociales en ratones después del tratamiento con litio. Estos resultados sugieren un mecanismo biológico importante y novedoso subyacente al TEA que puede tener implicaciones para el tratamiento de pacientes con variantes de TBR1.

Además, el tratamiento con litio ya ha sido evaluado en pacientes con trastornos neurocognitivos no relacionados con TBR1, mostrando una mejora en el comportamiento adaptativo y la función cognitiva.

A día de hoy, sólo están disponibles tratamientos sintomáticos. Dado que el litio aumenta la actividad neuronal en ratones y, por tanto, puede mejorar los síntomas de este trastorno, proponemos un ensayo clínico para estudiar la seguridad y eficacia del carbonato de litio dirigido a pacientes con trastornos relacionados con TBR1, con criterios de valoración específicos y adaptados. El tratamiento con carbonato de litio se administrará tras un período de observación de 6 a 12 meses, que permitirá comprobar la estabilidad de las anomalías neurocognitivas.