Kontrolowana placebo ocena małych dawek węglanu litu u pacjentów z zaburzeniami neurokognitywnymi związanymi z TBR1 (ESALIT)

TBR1 to ludzki gen kodujący specyficzny dla mózgu czynnik transkrypcyjny, wyrażany głównie w neuronach pobudzających kory nowej. Reguluje rozwój projekcji aksonalnej i ekspresję wielu genów odpowiedzialnych za zaburzenia ze spektrum autyzmu (ASD) i niepełnosprawność intelektualną (ID). Niedawny postęp w wykrywaniu i analizie rzadkich wariantów pozwolił zidentyfikować grupę genów posiadających mocne dowody statystyczne na związek z ryzykiem ASD, do których zalicza się TBR1. Liczne badania na myszach wykazały, że myszy heterozygotyczne TBR1 wykazują cechy autystyczne w postaci braków w interakcjach społecznych, elastyczności poznawczej i pamięci skojarzeniowej. Analizy funkcjonalne ludzkich linii komórkowych wykazały, że warianty obcinające de novo w TBR1 zidentyfikowane u pacjentów ze sporadycznym ASD zakłócają aktywność represji transkrypcyjnej, lokalizację i homodimeryzację produktu TBR1.

W 2019 r. w literaturze zgłoszono tylko 12 wariantów pojedynczego nukleotydu (SNV) i kilka zmian liczby kopii (CNV) obejmujących TBR1, a opisy kliniczne były ubogie. Aby dostarczyć szczegółowych informacji na temat fenotypu powiązanego z mutacjami TBR1, my i inni zebraliśmy 25 nowych osób z de novo TBR1 SNV i CNV, uzupełnionych przeglądem osób zgłoszonych wcześniej w literaturze. U wszystkich 38 osób stwierdzono opóźnienie rozwoju (DD)/ID, od łagodnego do ciężkiego, a 76% z nich miało cechy autystyczne. U 85% osób zaobserwowano dodatkowe zaburzenia zachowania, głównie deficyt uwagi i zachowania agresywne. Jednakże historia naturalna pacjentów ze zmianami TBR1 nie jest dobrze znana.

Opracowanie RNA-Seq umożliwiło lepsze zrozumienie roli jego czynnika transkrypcyjnego i ujawniło, że Tbr1 promuje ekspresję markerów warstwy 6 jako Wnt7b. U heterozygotycznych i homozygotycznych myszy z mutacją TBR1 Fazel Darbandi i wsp. (1) zaobserwowali, że ekspresja Wnt7b jest zmniejszona w warstwie korowej 6 i że neurony mają zmniejszoną pobudzającą i hamującą gęstość synaptyczną. Wykazali, że chlorek litu i węglan litu, agoniści sygnalizacji WNT, ratują kolce dendrytyczne, defekty synaptyczne i aksonalne u myszy z mutacją Tbr1layer5, Tbr1layer6 i Tbr1 konstytutywny (Tbr1+/-). Zaobserwowali także poprawę interakcji społecznych u myszy po leczeniu litem. Wyniki te sugerują ważny i nowy mechanizm biologiczny leżący u podstaw ASD, który może mieć wpływ na leczenie pacjentów z wariantami TBR1.

Co więcej, leczenie litem oceniano już u pacjentów z zaburzeniami neurokognitywnymi niezwiązanymi z TBR1, wykazując poprawę w zakresie zachowań adaptacyjnych i funkcji poznawczych.

Na dzień dzisiejszy dostępne jest jedynie leczenie objawowe. Ponieważ lit zwiększa aktywność neuronów u myszy, a tym samym może złagodzić objawy tego zaburzenia, proponujemy badanie kliniczne w celu zbadania bezpieczeństwa i skuteczności węglanu litu ukierunkowanego na pacjentów z zaburzeniami związanymi z TBR1, z określonymi i dostosowanymi punktami końcowymi. Leczenie węglanem litu zostanie zastosowane po okresie obserwacji trwającym od 6 do 12 miesięcy, pozwalającym na stwierdzenie stabilności zaburzeń neurokognitywnych.