Placebem kontrolované hodnocení nízké dávky uhličitanu lithného u pacientů s neurokognitivními poruchami souvisejícími s TBR1 (ESALIT)

TBR1 je lidský gen kódující transkripční faktor specifický pro mozek, převážně exprimovaný v excitačních neuronech neokortexu. Reguluje vývoj axonální projekce a exprese řady genů zapojených do poruch autistického spektra (ASD) a mentálního postižení (ID). Nedávný pokrok v detekci a analýze vzácných variant umožnil identifikovat skupinu genů se silným statistickým důkazem pro asociaci s rizikem ASD, z nichž TBR1. Četné studie na myších ukázaly, že heterozygotní myši TBR1 vykazují autistické rysy jako nedostatky v sociální interakci, v kognitivní flexibilitě a v asociativní paměti. Funkční analýzy na lidských buněčných liniích prokázaly, že de novo zkrácené varianty v TBR1 identifikované u pacientů se sporadickou ASD narušují aktivitu represe transkripce, lokalizaci, homodimerizaci produktu TBR1.

V roce 2019 bylo v literatuře hlášeno pouze 12 jednonukleotidových variant (SNV) a několik variant počtu kopií (CNV) zahrnujících TBR1 a klinické popisy byly špatné. Abychom poskytli podrobnosti o fenotypu spojeném s mutacemi TBR1, shromáždili jsme my a další 25 nových jedinců s de novo TBR1 SNV a CNV, doplněných o přehled jedinců dříve uváděných v literatuře. U 38 jedinců všichni vykazovali opoždění vývoje (DD)/ID, v rozsahu od mírné po těžkou, a 76 % z nich vykazovalo autistické rysy. Další poruchy chování byly pozorovány u 85 % jedinců, především deficit pozornosti a agresivní chování. Přirozená historie pacientů s variacemi TBR1 však není dobře známá.

Vývoj RNA-Seq umožnil lepší pochopení jeho role transkripčního faktoru a odhalil, že Tbr1 podporuje expresi markerů vrstvy 6 jako Wnt7b. U heterozygotních a homozygotních TBR1 mutantních myší Fazel Darbandi et al (1) pozorovali, že exprese Wnt7b je snížena v kortikální vrstvě 6 a že neurony mají sníženou excitační a inhibiční synaptickou hustotu. Ukázali, že chlorid lithný a uhličitan lithný, agonisté signalizace WNT, zachraňují dendritické trny, synaptické a axonální defekty u Tbr1layer5, Tbr1layer6 a Tbr1 konstitutivních (Tbr1+/-) mutantních myší. Pozorovali také zlepšení sociálních interakcí u myší po léčbě lithiem. Tyto výsledky naznačují důležitý a nový biologický mechanismus, který je základem ASD, který může mít důsledky pro léčbu pacientů s variantami TBR1.

Navíc léčba lithiem již byla hodnocena u pacientů s neurokognitivními poruchami nesouvisejícími s TBR1, což ukazuje na zlepšení adaptačního chování a kognitivní funkce.

K dnešnímu dni je k dispozici pouze symptomatická léčba. Protože lithium zvyšuje neuronální aktivitu u myší a může tak zlepšit symptomy této poruchy, navrhujeme klinickou studii ke studiu bezpečnosti a účinnosti uhličitanu lithného zaměřeného na pacienty s poruchami souvisejícími s TBR1, se specifickými a přizpůsobenými cíli. Léčba uhličitanem lithným bude podávána po období pozorování 6 až 12 měsíců, což umožní zjistit stabilitu neurokognitivních abnormalit.