小剂量碳酸锂治疗 TBR1 相关神经认知障碍患者的安慰剂对照评估 (ESALIT)

TBR1是编码大脑特异性转录因子的人类基因，主要在新皮质的兴奋性神经元中表达。 它调节轴突投射的发育以及与自闭症谱系障碍 (ASD) 和智力障碍 (ID) 相关的众多基因的表达。 最近在罕见变异的检测和分析方面取得的进展使得我们能够识别出一组具有强有力的统计证据证明与 ASD 风险相关的基因，其中 TBR1. 对小鼠的大量研究表明，TBR1 杂合子小鼠表现出自闭症特征，如社交互动、认知灵活性和联想记忆方面的缺陷。 对人类细胞系的功能分析表明，在散发性 ASD 患者中发现的 TBR1 的从头截短变异会破坏 TBR1 产物的转录抑制活性、定位和同二聚化。

2019年，文献中仅报道了12种涉及TBR1的单核苷酸变异（SNV）和少量拷贝数变异（CNV），且临床描述较差。 为了提供与 TBR1 突变相关的表型的详细信息，我们和其他人收集了 25 个具有 de novo TBR1 SNV 和 CNV 的新个体，并通过对先前文献中报道的个体的回顾进行了补充。 38 名个体均表现出发育迟缓 (DD)/ID，程度从轻度到重度不等，其中 76% 表现出自闭症特征。 85% 的人还观察到其他行为障碍，主要是注意力缺陷和攻击性行为。 然而，TBR1 变异患者的自然史尚不清楚。

RNA-Seq 的开发使人们能够更好地了解其转录因子的作用，并揭示 Tbr1 促进第 6 层标记（如 Wnt7b）的表达。 在杂合子和纯合子 TBR1 突变小鼠中，Fazel Darbandi 等人 (1) 观察到皮质层 6 中的 Wnt7b 表达减少，并且神经元的兴奋性和抑制性突触密度减少。 他们表明，氯化锂和碳酸锂，WNT 信号激动剂，可以挽救 Tbr1layer5、Tbr1layer6 和 Tbr1 组成型 (Tbr1+/-) 突变小鼠的树突棘、突触和轴突缺陷。 他们还观察到经过锂治疗后小鼠的社交互动有所改善。 这些结果表明 ASD 背后存在一种重要且新颖的生物学机制，可能对 TBR1 变异患者的治疗产生影响。

此外，锂盐治疗已经在与 TBR1 无关的神经认知障碍患者中进行了评估，显示出适应行为和认知功能的改善。

截至目前，只能进行对症治疗。 由于锂会增加小鼠的神经元活动，从而可能改善这种疾病的症状，因此我们提出了一项临床试验，以研究碳酸锂针对 TBR1 相关疾病患者的安全性和有效性，并具有特定和适应性的终点。 碳酸锂治疗将在 6 至 12 个月的观察期后进行，以确定神经认知异常的稳定性。