TBR1 관련 신경인지 장애 환자의 저용량 탄산리튬에 대한 위약 대조 평가 (ESALIT)

TBR1은 주로 신피질의 흥분성 뉴런에서 발현되는 뇌 특이적 전사 인자를 코딩하는 인간 유전자입니다. 이는 자폐 스펙트럼 장애(ASD) 및 지적 장애(ID)와 관련된 수많은 유전자의 축삭 돌기 및 발현의 발달을 조절합니다. 최근 희귀 변이체 검출 및 분석의 발전으로 ASD 위험과의 연관성에 대한 강력한 통계적 증거가 있는 유전자 그룹(이 중 TBR1)을 식별할 수 있게 되었습니다. 생쥐에 대한 수많은 연구에 따르면 TBR1 이형접합 생쥐는 사회적 상호 작용, 인지 유연성 및 연관 기억의 결함으로 자폐 특성을 나타내는 것으로 나타났습니다. 인간 세포주에 대한 기능적 분석은 산발성 ASD 환자에서 확인된 TBR1의 새로운 절단 변이체가 TBR1 생성물의 전사 억제 활성, 국소화, 동종이량체화를 방해한다는 것을 입증했습니다.

2019년에는 TBR1과 관련된 단일 뉴클레오티드 변이(SNV) 12개와 소수의 카피수 변이(CNV)만이 문헌에 보고되었으며 임상 설명은 열악했습니다. TBR1 돌연변이와 관련된 표현형에 대한 세부 정보를 제공하기 위해 우리와 다른 사람들은 이전에 문헌에 보고된 개인에 대한 검토를 통해 새로운 TBR1 SNV 및 CNV를 가진 25명의 새로운 개인을 모았습니다. 38명 모두 경증부터 중증까지의 발달 지연(DD)/ID를 나타냈고, 그 중 76%가 자폐 특성을 나타냈습니다. 85%의 개인에서 추가적인 행동 장애가 관찰되었으며, 주로 주의력 ​​결핍과 공격적인 행동이었습니다. 그러나 TBR1 변이가 있는 환자의 자연사는 잘 알려져 있지 않습니다.

RNA-Seq의 개발은 전사 인자 역할에 대한 더 나은 이해를 가능하게 했으며 Tbr1이 Wnt7b와 같은 6층 마커의 발현을 촉진한다는 사실을 밝혀냈습니다. Fazel Darbandi 등(1)은 이형접합성 및 동형접합성 TBR1 돌연변이 마우스에서 Wnt7b 발현이 피질 6층에서 감소하고 뉴런이 흥분성 및 억제성 시냅스 밀도를 감소시키는 것을 관찰했습니다. 그들은 염화리튬과 탄산리튬, WNT 신호 전달 작용제가 Tbr1layer5, Tbr1layer6 및 Tbr1 구성(Tbr1+/-) 돌연변이 생쥐에서 수지상 가시, 시냅스 및 축삭 결함을 구조한다는 것을 보여주었습니다. 그들은 또한 리튬 치료 후 생쥐의 사회적 상호 작용이 개선되는 것을 관찰했습니다. 이러한 결과는 TBR1 변종 환자의 치료에 영향을 미칠 수 있는 ASD의 기초가 되는 중요하고 새로운 생물학적 메커니즘을 제시합니다.

더욱이, 리튬 치료는 TBR1과 관련되지 않은 신경인지 장애가 있는 환자에서 이미 평가되었으며 적응 행동 및 인지 기능의 개선을 보여줍니다.

현재로서는 대증치료만 가능하다. 리튬이 생쥐의 신경 활동을 증가시켜 이 질환의 증상을 개선할 수 있기 때문에 우리는 TBR1 관련 질환 환자를 대상으로 하는 탄산리튬의 안전성과 효능을 구체적이고 적합한 종점으로 연구하기 위한 임상 시험을 제안합니다. 신경인지 이상의 안정성을 확인하기 위해 6~12개월의 관찰기간을 거친 후 탄산리튬 치료를 실시하게 됩니다.