Una valutazione controllata con placebo del carbonato di litio a basso dosaggio in pazienti con disturbi neurocognitivi correlati a TBR1 (ESALIT)

TBR1 è un gene umano che codifica per un fattore di trascrizione specifico del cervello, espresso principalmente nei neuroni eccitatori della neocorteccia. Regola lo sviluppo della proiezione assonale e l'espressione di numerosi geni coinvolti nei disturbi dello spettro autistico (ASD) e nella disabilità intellettiva (ID). I recenti progressi nel rilevamento e nell’analisi di varianti rare hanno permesso di identificare un gruppo di geni con forte evidenza statistica di associazione con il rischio di ASD, tra cui TBR1. Numerosi studi sui topi hanno dimostrato che i topi eterozigoti TBR1 mostrano tratti autistici come carenze nell'interazione sociale, nella flessibilità cognitiva e nella memoria associativa. Analisi funzionali su linee cellulari umane hanno dimostrato che le varianti troncanti de novo in TBR1 identificate in pazienti con ASD sporadico interrompono l'attività di repressione trascrizionale, la localizzazione e l'omodimerizzazione del prodotto TBR1.

Nel 2019, in letteratura sono state riportate solo 12 varianti a singolo nucleotide (SNV) e poche variazioni del numero di copie (CNV) che coinvolgono TBR1 e le descrizioni cliniche erano scarse. Per fornire dettagli sul fenotipo legato alle mutazioni TBR1, noi e altri abbiamo raccolto 25 nuovi individui con SNV e CNV TBR1 de novo, integrati da una revisione di individui precedentemente riportati in letteratura. Su 38 individui, tutti presentavano ritardo dello sviluppo (DD)/ID, che andava da lieve a grave, e il 76% di loro presentava tratti autistici. Ulteriori disturbi comportamentali sono stati osservati nell'85% dei soggetti, principalmente deficit di attenzione e comportamento aggressivo. Tuttavia, la storia naturale dei pazienti con varianti TBR1 non è ben nota.

Lo sviluppo di RNA-Seq ha consentito una migliore comprensione del suo ruolo come fattore di trascrizione e ha rivelato che Tbr1 promuove l'espressione dei marcatori di strato 6 come Wnt7b. Nei topi mutanti TBR1 eterozigoti e omozigoti, Fazel Darbandi et al (1), hanno osservato che l'espressione di Wnt7b è ridotta nello strato corticale 6 e che i neuroni hanno una ridotta densità sinaptica eccitatoria e inibitoria. Hanno dimostrato che il cloruro di litio e il carbonato di litio, agonisti della segnalazione WNT, salvano le spine dendritiche, i difetti sinaptici e assonali nei topi mutanti Tbr1layer5, Tbr1layer6 e Tbr1 costitutivo (Tbr1+/-). Hanno inoltre osservato un miglioramento delle interazioni sociali nei topi dopo il trattamento con litio. Questi risultati suggeriscono un importante e nuovo meccanismo biologico alla base dell’ASD che potrebbe avere implicazioni per il trattamento dei pazienti con varianti TBR1.

Inoltre, il trattamento con litio è già stato valutato in pazienti con disturbi neurocognitivi non legati a TBR1 mostrando un miglioramento del comportamento adattativo e della funzione cognitiva.

Ad oggi sono disponibili solo trattamenti sintomatici. Poiché il litio aumenta l’attività neuronale nei topi e può quindi migliorare i sintomi di questo disturbo, proponiamo uno studio clinico per studiare la sicurezza e l’efficacia del carbonato di litio mirato ai pazienti con disturbi correlati alla TBR1, con endpoint specifici e adattati. Il trattamento con carbonato di litio verrà somministrato dopo un periodo di osservazione da 6 a 12 mesi, consentendo di accertare la stabilità delle anomalie neurocognitive.