En placebokontrollert evaluering av lavdose litiumkarbonat hos pasienter med TBR1-relaterte nevrokognitive lidelser (ESALIT)

TBR1 er et humant gen som koder for en hjernespesifikk transkripsjonsfaktor, hovedsakelig uttrykt i de eksitatoriske nevronene i neocortex. Den regulerer utviklingen av aksonal projeksjon og uttrykk for en rekke gener involvert i autismespekterforstyrrelser (ASD) og intellektuell funksjonshemming (ID). Nylig fremgang i påvisning og analyse av sjeldne varianter tillot å identifisere en gruppe gener med sterke statistiske bevis for assosiasjon med ASD-risiko, hvorav TBR1. Tallrike studier på mus viste at TBR1 heterozygote mus viser autistiske trekk som mangler i sosial interaksjon, i kognitiv fleksibilitet og i assosiativt minne. Funksjonelle analyser på humane cellelinjer har vist at de novo trunkerende varianter i TBR1 identifisert hos pasienter med sporadisk ASD forstyrrer transkripsjonell undertrykkelsesaktivitet, lokalisering, homodimerisering av TBR1-produkt.

I 2019 er det bare rapportert om 12 enkeltnukleotidvarianter (SNV-er) og få kopiantallvariasjoner (CNV-er) som involverer TBR1, og kliniske beskrivelser var dårlige. For å gi detaljer om fenotypen knyttet til TBR1-mutasjoner, samlet vi og andre 25 nye individer med de novo TBR1 SNV og CNV, supplert med en gjennomgang av individer som tidligere er rapportert i litteraturen. På 38 individer presenterte alle utviklingsforsinkelse (DD)/ID, alt fra mild til alvorlig, og 76 % av dem presenterte autistiske trekk. Ytterligere atferdsforstyrrelser ble observert hos 85 % av individene, hovedsakelig oppmerksomhetssvikt og aggressiv atferd. Imidlertid er den naturlige historien til pasienter med TBR1-variasjoner ikke godt kjent.

Utvikling av RNA-Seq tillot en bedre forståelse av dens transkripsjonsfaktorrolle og avslørte at Tbr1 fremmer uttrykk for lag 6-markører som Wnt7b. Hos heterozygote og homozygote TBR1-mutante mus, observerte Fazel Darbandi et al (1), at Wnt7b-ekspresjon er redusert i kortikalt lag 6 og at nevroner har redusert eksitatorisk og hemmende synaptisk tetthet. De viste at litiumklorid og litiumkarbonat, WNT-signalerende agonister, redder de dendritiske ryggradene, de synaptiske og de aksonale defektene i Tbr1layer5, Tbr1layer6 og Tbr1 konstitutive (Tbr1+/-) mutante mus. De observerte også en forbedring av sosiale interaksjoner hos mus etter behandling med litium. Disse resultatene antyder en viktig og ny biologisk mekanisme som ligger til grunn for ASD som kan ha implikasjoner for behandlingen av pasienter med TBR1-varianter.

Dessuten har litiumbehandling allerede blitt evaluert hos pasienter med nevrokognitive lidelser som ikke er knyttet til TBR1, som viser en forbedring i adaptiv atferd og kognisjonsfunksjon.

Per i dag er det kun symptomatisk behandling som er tilgjengelig. Ettersom litium øker neuronal aktivitet hos mus, og dermed kan forbedre symptomene på denne lidelsen, foreslår vi en klinisk studie for å studere sikkerheten og effekten av litiumkarbonat rettet mot pasienter med TBR1-relaterte lidelser, med spesifikke og tilpassede endepunkter. Litiumkarbonatbehandling vil bli administrert etter en observasjonsperiode på 6 til 12 måneder, noe som gjør det mulig å fastslå stabiliteten til nevrokognitive abnormiteter.