Uma avaliação controlada por placebo de carbonato de lítio em baixas doses em pacientes com distúrbios neurocognitivos relacionados a TBR1 (ESALIT)

TBR1 é um gene humano que codifica um fator de transcrição específico do cérebro, expresso principalmente nos neurônios excitatórios do neocórtex. Regula o desenvolvimento da projeção axonal e a expressão de numerosos genes envolvidos nos transtornos do espectro do autismo (TEA) e na deficiência intelectual (DI). Progressos recentes na detecção e análise de variantes raras permitiram identificar grupos de genes com forte evidência estatística de associação com risco de TEA, dos quais o TBR1. Numerosos estudos em camundongos mostraram que camundongos heterozigotos TBR1 apresentam traços autistas como deficiências na interação social, na flexibilidade cognitiva e na memória associativa. Análises funcionais em linhagens celulares humanas demonstraram que variantes truncadas de novo em TBR1 identificadas em pacientes com TEA esporádico interrompem a atividade de repressão transcricional, localização e homodimerização do produto TBR1.

Em 2019, apenas 12 variantes de nucleotídeo único (SNVs) e poucas variações no número de cópias (CNVs) envolvendo TBR1 foram relatadas na literatura e as descrições clínicas eram pobres. Para fornecer detalhes sobre o fenótipo ligado às mutações do TBR1, nós e outros reunimos 25 novos indivíduos com SNV e CNV TBR1 de novo, complementados por uma revisão de indivíduos previamente relatados na literatura. Dos 38 indivíduos, todos apresentavam atraso no desenvolvimento (DD)/DI, variando de leve a grave, e 76% deles apresentavam traços autistas. Distúrbios comportamentais adicionais foram observados em 85% dos indivíduos, principalmente déficit de atenção e comportamento agressivo. No entanto, a história natural dos pacientes com variações do TBR1 não é bem conhecida.

O desenvolvimento do RNA-Seq permitiu uma melhor compreensão do seu papel no fator de transcrição e revelou que o Tbr1 promove a expressão de marcadores da camada 6 como Wnt7b. Em camundongos mutantes TBR1 heterozigotos e homozigotos, Fazel Darbandi et al (1), observaram que a expressão de Wnt7b é reduzida na camada cortical 6 e que os neurônios apresentam densidade sináptica excitatória e inibitória reduzida. Eles mostraram que o cloreto de lítio e o carbonato de lítio, agonistas de sinalização WNT, resgatam as espinhas dendríticas, os defeitos sinápticos e axonais em camundongos mutantes Tbr1layer5, Tbr1layer6 e Tbr1 constitutivos (Tbr1+/-). Eles também observaram uma melhora nas interações sociais em camundongos após tratamento com lítio. Estes resultados sugerem um mecanismo biológico importante e novo subjacente ao TEA que pode ter implicações para o tratamento de pacientes com variantes de TBR1.

Além disso, o tratamento com lítio já foi avaliado em pacientes com distúrbios neurocognitivos não ligados ao TBR1, mostrando melhora no comportamento adaptativo e na função cognitiva.

A partir de hoje, apenas tratamentos sintomáticos estão disponíveis. Como o lítio aumenta a atividade neuronal em camundongos, podendo assim melhorar os sintomas desse distúrbio, propomos um ensaio clínico para estudar a segurança e eficácia do carbonato de lítio visando pacientes com distúrbios relacionados ao TBR1, com desfechos específicos e adaptados. O tratamento com carbonato de lítio será administrado após um período de observação de 6 a 12 meses, permitindo verificar a estabilidade das anormalidades neurocognitivas.