En placebokontrolleret evaluering af lavdosis lithiumkarbonat hos patienter med TBR1-relaterede neurokognitive lidelser (ESALIT)

TBR1 er et humant gen, der koder for en hjernespecifik transkriptionsfaktor, primært udtrykt i de excitatoriske neuroner i neocortex. Det regulerer udviklingen af ​​aksonal projektion og ekspression af adskillige gener involveret i autismespektrumforstyrrelser (ASD) og intellektuelle handicap (ID). Nylige fremskridt inden for påvisning og analyse af sjældne varianter gjorde det muligt at identificere gruppe af gener med stærke statistiske beviser for sammenhæng med ASD-risiko, heraf TBR1. Talrige undersøgelser på mus viste, at TBR1 heterozygote mus viser autistiske træk som mangler i social interaktion, i kognitiv fleksibilitet og i associativ hukommelse. Funktionelle analyser på humane cellelinjer har vist, at de novo trunkerende varianter i TBR1 identificeret hos patienter med sporadisk ASD forstyrrer transkriptionel repressionsaktivitet, lokalisering, homodimerisering af TBR1-produkt.

I 2019 er der kun rapporteret 12 enkeltnukleotidvarianter (SNV'er) og få kopiantalvariationer (CNV'er), der involverer TBR1, i litteraturen, og de kliniske beskrivelser var dårlige. For at give detaljer om fænotypen forbundet med TBR1-mutationer samlede vi og andre 25 nye individer med de novo TBR1 SNV og CNV, suppleret med en gennemgang af individer, der tidligere er rapporteret i litteraturen. På 38 individer præsenterede alle udviklingsforsinkelse (DD)/ID, varierende fra mild til svær, og 76% af dem viste autistiske træk. Yderligere adfærdsforstyrrelser blev observeret hos 85 % af individerne, hovedsageligt opmærksomhedsunderskud og aggressiv adfærd. Imidlertid er den naturlige historie for patienter med TBR1-variationer ikke velkendt.

Udvikling af RNA-Seq muliggjorde en bedre forståelse af dets transkriptionsfaktorrolle og afslørede, at Tbr1 fremmer ekspression af lag 6-markører som Wnt7b. Hos heterozygote og homozygote TBR1-mutante mus observerede Fazel Darbandi et al (1), at Wnt7b-ekspression er reduceret i kortikalt lag 6, og at neuroner har reduceret excitatorisk og inhiberende synaptisk tæthed. De viste, at lithiumchlorid og lithiumcarbonat, WNT-signalerende agonister, redder de dendritiske rygsøjler, de synaptiske og de aksonale defekter i Tbr1layer5, Tbr1layer6 og Tbr1 konstitutive (Tbr1+/-) mutante mus. De observerede også en forbedring af sociale interaktioner hos mus efter behandling med lithium. Disse resultater tyder på en vigtig og ny biologisk mekanisme, der ligger til grund for ASD, som kan have konsekvenser for behandlingen af ​​patienter med TBR1-varianter.

Desuden er lithiumbehandling allerede blevet evalueret hos patienter med neurokognitive lidelser, der ikke er forbundet med TBR1, hvilket viser en forbedring i den adaptive adfærd og kognitionsfunktion.

Fra i dag er der kun symptomatisk behandling. Da lithium øger neuronal aktivitet hos mus og dermed kan forbedre symptomerne på denne lidelse, foreslår vi et klinisk forsøg for at studere sikkerheden og effektiviteten af ​​lithiumkarbonat målrettet mod patienter med TBR1-relaterede lidelser med specifikke og tilpassede endepunkter. Lithiumkarbonatbehandling vil blive givet efter en observationsperiode på 6 til 12 måneder, hvilket gør det muligt at fastslå stabiliteten af ​​neurokognitive abnormiteter.